當(dāng)?shù)貢r間3月29日至31日，第74屆美國心臟病學(xué)會科學(xué)年會（ACC.25）在美國芝加哥盛大召開。會議期間，3項(xiàng)血脂領(lǐng)域的重要研究結(jié)果相繼公布，為血脂異常相關(guān)疾病的治療提供了新方向。現(xiàn)整理如下，以饗讀者。
研究亮點(diǎn)
?2期Alpaca研究：Lepodisiran 400mg可降低脂蛋白(a)[Lp(a)]水平93.9%，單次給藥后540天，Lp(a)水平仍低于基線53.4%。研究結(jié)果已發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。
?2期PROLONG-ANG3研究：Solbinsiran 400mg可顯著降低混合型血脂異?；颊叩妮d脂蛋白B（ApoB）和血管生成素樣蛋白3（ANGPTL3）水平，且總體耐受性良好。研究結(jié)果已發(fā)表于《柳葉刀》。
?2b期PURSUIT研究：AZD0780可在標(biāo)準(zhǔn)他汀類藥物治療基礎(chǔ)上顯著降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，AZD0780 30mg可使LDL-C水平降低50.7%，LDL-C達(dá)標(biāo)率達(dá)84%。研究結(jié)果已發(fā)表于《美國心臟病學(xué)會雜志》
一、2期Alpaca研究：Lepodisiran 400mg可降低Lp(a)水平93.9%，且作用時間持久
?研究背景
Lp(a)水平升高與動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的發(fā)生和發(fā)展密切相關(guān)。Lepodisiran是一種N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）偶聯(lián)的小干擾RNA（siRNA）療法，可靶向肝臟的Lp(a)生成。
在一項(xiàng)1期研究中，高劑量（608mg）Lepodisiran可使患者血清Lp(a)水平下降＞90%，且可持續(xù)至給藥后337天。
?研究設(shè)計(jì)
Alpaca研究納入年齡≥40歲、血清Lp(a)濃度≥175 nmol/L的成年患者，以1:2:2:2:2的比例隨機(jī)分配至以下五組：①基線期和180天時皮下注射16mg Lepodisiran；②基線期和180天時皮下注射96mg Lepodisiran；③基線期和180天時皮下注射400mg Lepodisiran；④基線期注射400mg Lepodisiran，180天時注射安慰劑；⑤基線期和180天時均注射安慰劑。
圖1 研究設(shè)計(jì)
主要終點(diǎn)為第60天至180天期間Lp(a)水平相較于基線的平均百分比變化。次要終點(diǎn)包括第240天至360天、第30天至360天以及第30天至180天期間Lp(a)水平相較于基線的平均百分比變化。
?研究結(jié)果
研究在10個國家的66個研究中心共納入320例患者，平均年齡62.7歲，中位體重指數(shù)（BMI）27.3 kg/m2，中位LDL-C水平79.3 mg/dL，中位Lp(a)水平253.9nmol/L。
表1 基線特征
研究結(jié)果顯示，第60天至180天期間，16mg Lepodisiran組、96mg Lepodisiran組和合并400mg Lepodisiran組（包括400mg Lepodisiran+400mg Lepodisiran組，以及400mg Lepodisiran+安慰劑組）經(jīng)安慰劑校正的Lp(a)水平平均變化分別為-40.8%、-75.2%和-93.9%。
第30天至360天期間，16mg Lepodisiran組、96mg Lepodisiran組、400mg Lepodisiran+400mg Lepodisiran組和400mg Lepodisiran+安慰劑組經(jīng)安慰劑校正的Lp(a)水平平均變化分別為-41.2%、-77.2%、-88.5%和-94.8%。
圖2 療效終點(diǎn)
在安全性方面，35例患者出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件（SAE），與Lepodisiran或安慰劑治療無關(guān)。在Lepodisiran最高劑量（400 mg）組中，12%的患者觀察到劑量依賴性的注射部位反應(yīng)（多為輕度）。
表2 安全性終點(diǎn)
?研究結(jié)論
在給藥后60天至180天，Lepodisiran可降低血清Lp(a)水平。單次給藥后540天，Lp(a)水平仍低于基線53.4%。
二、2期PROLONG-ANG3研究：Solbinsiran 400mg可顯著降低ApoB和ANGPTL3水平，且總體耐受性良好
?研究背景
混合型血脂異常以甘油三酯（TG）和LDL-C水平升高為特征，與ASCVD風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。ANGPTL3是脂蛋白代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子。Solbinsiran是一種靶向肝臟ANGPTL3生成的GalNAc偶聯(lián)siRNA療法，在1期研究中顯現(xiàn)出降低TG和LDL-C水平的作用。
?研究設(shè)計(jì)
PROLONG-ANG3是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照2期研究，在7個國家41個研究中心納入成人（≥18歲）混合型血脂異?；颊摺＜{入標(biāo)準(zhǔn)為：正在接受中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀類藥物治療，且空腹TG水平在1.69-5.64 mmol/L之間、LDL-C≥1.81 mmol/L、非高密度脂蛋白膽固醇（non-HDL-C）≥3.36 mmol/L?；颊咭?:2:2:2的比例隨機(jī)分配接受Solbinsiran 100mg、400mg、800mg或安慰劑治療，分別于第0天和第90天皮下注射給藥。所有患者均接受至少270天隨訪。
主要終點(diǎn)為ApoB水平從基線至180天的百分比變化。次要終點(diǎn)為第180天和270天時，ANGPTL3、TG、極低密度脂蛋白膽固醇（VLDL-C）、non-HDL-C、LDL-C和高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平較基線的百分比變化，以及第180天時肝臟脂肪分?jǐn)?shù)較基線的百分比變化。
圖3 研究設(shè)計(jì)
?研究結(jié)果
研究共納入205例患者，54%為女性，中位年齡57歲。各組間基線特征匹配良好。
表3 基線特征
研究結(jié)果顯示，在第180天和270天，Solbinsiran 400mg可顯著降低患者的ApoB水平，且可持續(xù)降低ANGPTL3水平。
圖4 ApoB和ANGPTL3水平
此外，Solbinsiran 400mg可顯著降低患者的TG、VLDL-C、non-HDL-C、LDL-C、HDL-C水平，以及患者的肝臟脂肪分?jǐn)?shù)。
圖5 TG、VLDL-C、non-HDL-C、LDL-C、HDL-C水平和肝臟脂肪分?jǐn)?shù)
Solbinsiran耐受性良好，不良事件發(fā)生率較低。在第180天時，Solbinsiran 100mg、400mg、800mg或安慰劑組分別有18例（60%）、30例（52%）、26例（44%）和37例（65%）患者發(fā)生治療期出現(xiàn)的不良事件（TEAE）。注射部位反應(yīng)發(fā)生率較低（<6%）。
表4 安全性終點(diǎn)
?研究結(jié)論
Solbinsiran 400mg可顯著降低混合型血脂異?；颊叩腁poB和ANGPTL3水平，且總體耐受性良好。這些數(shù)據(jù)支持在ASCVD高風(fēng)險(xiǎn)的混合型血脂異常患者中，進(jìn)一步評估Solbinsiran抑制ANGPTL3水平的有效性。
三、2b期PURSUIT研究：AZD0780可顯著降低LDL-C水平，且安全性和耐受性良好
?研究背景
LDL-C水平升高（≥70 mg/dL）是一種常見的血脂異常類型，不僅是ASCVD的關(guān)鍵危險(xiǎn)因素，也是一個重大的公共衛(wèi)生問題。盡管降脂療法已廣泛應(yīng)用，但全球仍有超70%的患者尚未達(dá)到指南推薦的LDL-C控制目標(biāo)。
AZD0780是一種口服小分子前蛋白轉(zhuǎn)換酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑，用于治療他汀類藥物無法控制的LDL-C水平升高患者。在一項(xiàng)1期研究中，在瑞舒伐他汀治療基礎(chǔ)上應(yīng)用AZD0780，可額外降低LDL-C水平51%。
?研究設(shè)計(jì)
PURSUIT是一項(xiàng)2b期、隨機(jī)、雙盲、劑量探索、國際多中心研究，納入接受標(biāo)準(zhǔn)治療（中等或高強(qiáng)度他汀類藥物，聯(lián)合或不聯(lián)合依折麥布），LDL-C≥70 mg/dL且＜190 mg/dL，TG＜400 mg/dL的患者，以1:1:1:1:1的比例隨機(jī)分配接受AZD0780 1mg、3mg、10mg、30mg和安慰劑治療，每日一次口服給藥，持續(xù)12周。
主要療效終點(diǎn)為第12周時LDL-C相較于基線的百分比變化。次要終點(diǎn)包括總膽固醇、non-HDL-C、ApoB等從基線到第12周的百分比變化。
圖6 研究設(shè)計(jì)
?研究結(jié)果
研究共隨機(jī)428例患者，426例開始接受治療，平均年齡62.4±7.6歲，52.1%為男性。基線時，分別有39.9%和59.6%的患者接受中等強(qiáng)度和高強(qiáng)度他汀類藥物治療；19.5%接受依折麥布治療；平均LDL-C水平為100.7±28.5 mg/dL。
表5 基線特征
第12周時，與安慰劑相比，AZD078可顯著降低患者LDL-C水平。每日一次AZD0780 30mg可使LDL-C水平降低50.7%（p<0.001）。無論患者在基線時接受中等強(qiáng)度或高強(qiáng)度他汀類藥物治療，均觀察到類似療效。
圖7 LDL-C水平
此外，AZD0780 30mg組中84.2%的患者達(dá)到美國心臟病學(xué)會/美國心臟協(xié)會（ACC/AHA）指南推薦的LDL-C目標(biāo)值（<70 mg/dL），而僅接受他汀類藥物治療的患者中僅有13%達(dá)到該目標(biāo)值。
圖8 LDL-C達(dá)標(biāo)率
與安慰劑組相比，AZD0780組的總膽固醇、non-HDL-C、ApoB等其他血脂參數(shù)也展現(xiàn)出數(shù)值上的劑量依賴性改善。
圖9 總膽固醇、non-HDL-C和ApoB水平
在安全性方面，AZD0780組（38.2%）和安慰劑組（32.6%）的不良事件發(fā)生率相近。
表6 安全性終點(diǎn)
?研究結(jié)論及討論
AZD0780展現(xiàn)出穩(wěn)健的、劑量依賴性的降低LDL-C作用，且具有良好的安全性和耐受性。PURSUIT研究結(jié)果支持在更大規(guī)模且周期更長的研究中進(jìn)一步開展AZD0780的研發(fā)。
該研究主要研究者M(jìn)ichael J Koren博士表示，PURSUIT IIb研究證明，AZD0780有潛力提供一種每日一次的口服治療方案，在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上，進(jìn)一步降低面臨嚴(yán)重心血管事件（包括過早死亡）風(fēng)險(xiǎn)患者的LDL-C水平。
信源：ACC官網(wǎng)
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