糖尿病是心力衰竭的重要危險因素，臨床數(shù)據(jù)顯示，即使血糖控制良好的患者仍存在顯著的心衰風(fēng)險。這種現(xiàn)象可能與“代謝記憶”效應(yīng)相關(guān)——即高血糖引發(fā)的病理改變在血糖正?；笕猿掷m(xù)存在。目前，代謝記憶導(dǎo)致心臟損傷的具體機(jī)制尚未闡明，臨床上亦缺乏針對該過程的特異性干預(yù)策略。
2025年4月2日，空軍軍醫(yī)大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院付鋒、裴建明和西京醫(yī)院高超合作在Cell Metabolism雜志發(fā)表了題為O-GlcNAcylation-mediated endothelial metabolic memory contributes to cardiac damage via small extracellular vesicles的研究。該研究首次揭示，高血糖誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞代謝記憶通過細(xì)胞外小囊泡（sEV）miRNA的持續(xù)釋放，驅(qū)動糖尿病心臟病不可逆進(jìn)展，為破解“血糖控制良好卻仍發(fā)生心衰”的臨床困境提供了答案。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，糖尿病即使后期血糖恢復(fù)正常，其內(nèi)皮細(xì)胞仍會通過“代謝記憶”持續(xù)分泌富含miR-15-16簇的sEV，激活FoxO1信號通路，導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡和心臟功能惡化。機(jī)制上，高血糖觸發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞CaMK2a/O-Glc糖基化正反饋環(huán)路，O-GlcNAc修飾顯著提升CaMK2a蛋白穩(wěn)定性，即使血糖正?；?，活化的CaMK2a仍能激活Stat1，促進(jìn)miR-15-16基因的持續(xù)轉(zhuǎn)錄和sEV miR-15-16釋放。
上述主要結(jié)論在糖尿病心衰患者中得到證實(shí)。通過對糖尿病患者及健康志愿者血漿sEV的檢測發(fā)現(xiàn)，左心室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）低于50%的糖尿病患者血漿sEV中miR-15-16水平顯著升高，與LVEF呈顯著負(fù)相關(guān)，而與血糖及糖化血紅蛋白無顯著相關(guān)性，表明糖尿病患者血漿sEV miR-15-16水平與心臟功能障礙獨(dú)立相關(guān)，且不受血糖控制影響。
機(jī)制說明圖
本研究強(qiáng)調(diào)糖尿病降糖治療時間窗口的重要性：早期強(qiáng)化控糖或抑制O-GlcNAc修飾可有效阻斷代謝記憶，而晚期干預(yù)因信號環(huán)路已固化難以逆轉(zhuǎn)損傷，這解釋了為何部分血糖控制良好的糖尿病患者心衰風(fēng)險仍明顯升高。該研究拓展了代謝記憶的理論框架——從傳統(tǒng)的表觀遺傳調(diào)控延伸至蛋白翻譯后修飾與細(xì)胞間通訊，揭示sEV miR-15-16作為跨組織代謝記憶載體的生物學(xué)功能，為開發(fā)“代謝記憶擦除”的新型療法奠定基礎(chǔ)。
丁銘格、史睿、杜艷艷和常盼為該論文共同第一作者，付鋒、高超和裴建明教授為共同通訊作者。
https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00109-3
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