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眼科這片藍(lán)海市場蘊(yùn)藏著的機(jī)會遠(yuǎn)比想象中的多。
雖然全球獲批治療眼科疾病的藥物已有數(shù)百款，但多數(shù)都是老藥，新藥數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)少于腫瘤、自免和心血管代謝等其他領(lǐng)域。物以稀為貴，那些具備突破性價值的創(chuàng)新品種在市場洗禮下展現(xiàn)出了強(qiáng)大的競爭力，也更有希望在未來長成超級大藥。
2024年，眼科市場的銷冠還是由再生元與拜耳合力打造的阿柏西普奪走，每2月注射1次的2mg低劑量版本與每4個月1次的8mg高劑量版本雙劍合璧，仍是治療視網(wǎng)膜疾病的第一大抗VEGF療法。
在阿柏西普憑借近百億美元的銷售戰(zhàn)績傲立潮頭之時，有三顆重磅新星也已經(jīng)浮出水面——羅氏的法瑞西單抗、安進(jìn)的替妥木單抗以及Apellis的pegcetacoplan，爆發(fā)出強(qiáng)勁的市場競爭力。它們從靶點(diǎn)技術(shù)創(chuàng)新、長效迭代、疾病治療需求等角度，走出了各自的成功路徑。以這些高潛力藥物為新起點(diǎn)，眼科市場的突圍與顛覆，才剛剛拉開序幕。
眼科領(lǐng)域獲批上市的重要創(chuàng)新藥
雙靶長效的進(jìn)化
2004年是血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）靶點(diǎn)成藥的元年。這一年，有兩款靶向藥物分別在不同的疾病領(lǐng)域誕生，指明兩大應(yīng)用前景。羅氏的貝伐珠單抗率先奠定了VEGF-A在腫瘤領(lǐng)域的重要地位，之后輝瑞和Eyetech聯(lián)合開發(fā)的培加他尼獲批，書寫了抗VEGF藥物應(yīng)用于眼科領(lǐng)域的開端。
很多眼底疾病包括新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性（nAMD）、糖尿病性黃斑水腫（DME）和視網(wǎng)膜靜脈阻塞（RVO）等在內(nèi)都屬于微血管病變，而VEGF與血管病變密切相關(guān)，其在眼部過度表達(dá)可誘導(dǎo)異常的新生血管形成，血管通透性增加，加劇滲漏。因此，抗VEGF藥物成為了治療眼底疾病的有效手段，而這類藥物的迭代也讓眼底病治療不斷進(jìn)入新篇章。
在眼底病的長期管理中，頻繁眼內(nèi)注射致使患者依從性降低，影響視力獲益的情況是治療的最大痛點(diǎn)。基于此，致力于延長治療間隔的藥物迭代浪潮席卷而來。
從雷珠單抗到雷珠單抗植入劑的微創(chuàng)新轉(zhuǎn)身，從阿柏西普低劑量到高劑量版本的躍進(jìn)，還有布西珠單抗實(shí)現(xiàn)單鏈抗體片段的優(yōu)化，都緊扣長效化迭代思路。在這過程中，抗VEGF藥物市場的主導(dǎo)權(quán)，也從雷珠單抗向阿柏西普不斷集中。
值得注意的是，這些迭代都圍繞于VEGF單一靶點(diǎn)。直到2022年法瑞西單抗橫空出世，才徹底開辟出了一條雙通道進(jìn)化的新路。該藥物同時靶向VEGF-A和血管生成素-2（Ang-2），通過協(xié)同效應(yīng)增強(qiáng)血管穩(wěn)定性，減少滲漏、新生血管形成和炎癥。在針對DME、nAMD和RVO繼發(fā)黃斑變性的多項(xiàng)III期研究中，法瑞西單抗展現(xiàn)了非劣于眼科銷冠阿柏西普的療效。
市場較量來得更為兇猛。盡管阿柏西普積累了先發(fā)優(yōu)勢，市場銷售額維持在近百億美元級別，但無法否認(rèn)的事實(shí)是，其增長幾乎停滯，而法瑞西單抗銳不可當(dāng)，上市短短三年時間便創(chuàng)造了44億美元的年銷售額。照此勢頭，法瑞西單抗超越阿柏西普成為下一屆眼科之王可能將在兩三年內(nèi)發(fā)生。
從單靶到雙靶的迭代競爭也在其他賽道上演，比較有代表性的就是PD-1和GLP-1兩大賽道?？捣降腜D-1/VEGF雙抗依沃西單抗頭對頭戰(zhàn)勝K藥，禮來的GLP-1R/GIPR雙激動劑替爾泊肽頭對頭戰(zhàn)勝司美格魯肽，都是賽道迭代進(jìn)化的標(biāo)志性事件。
在眼科領(lǐng)域，雙靶療法還存在更多的開發(fā)可能性。繼法瑞西單抗之后，羅氏又基于DutaFab技術(shù)平臺推進(jìn)了下一代Ang2/VEGF-A雙抗zifibancimig，通過兼容港式給藥系統(tǒng)（PDS）的設(shè)計(jì)嘗試將治療間隔延長至每6個月1次。
Kodiak Sciences結(jié)合抗?jié)B透和抗炎的思路押注了VEGF與IL-6靶點(diǎn)的組合，并開發(fā)了雙抗生物聚合物偶聯(lián)藥物（ABC）KSI-501和雙抗KSI-101兩種雙靶療法，前者已啟動頭對頭阿柏西普的III期研究。據(jù)Kodiak介紹，KSI-501采用的ABC藥物形式，可以最大限度地提高療效和持久性，使其具有每6個月給藥1次的潛力。
國內(nèi)眼科玩家中，信達(dá)也相當(dāng)看好雙靶療法的前景。眼科作為其重點(diǎn)投入的四大疾病領(lǐng)域之一，信達(dá)主要推進(jìn)了4條臨床管線，雙靶療法占據(jù)3席，分別是全球首創(chuàng)CR1/VEGFR-Fc融合蛋白IBI302、Ang2/VEGF-A雙抗IBI324和VEGF-C/VEGF-A雙抗IBI333。
這3款雙靶療法圍繞VEGF靶點(diǎn)，展開了不同的組合搭配，其中IBI302進(jìn)行VEGF與補(bǔ)體活化通路的雙重抑制，這是信達(dá)從病理機(jī)制出發(fā)找到的一條差異化開發(fā)路徑。
作為人體免疫系統(tǒng)的重要部分，補(bǔ)體系統(tǒng)通過經(jīng)典途徑、凝集素途徑和旁路途經(jīng)三條活化通路參與免疫。當(dāng)補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活，炎癥反應(yīng)加劇，而補(bǔ)體異常活化介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)也被認(rèn)為是年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）發(fā)病的重要原因。
因此，VEGF與補(bǔ)體靶向的雙重抑制有潛力協(xié)同起效。II期研究顯示，IBI302治療nAMD患者的眼最佳矯正視力（BCVA）改善情況非劣于阿柏西普2.0 mg，有每3個月給藥的潛能。
細(xì)分領(lǐng)域的拓荒
已經(jīng)有補(bǔ)體藥物在AMD細(xì)分治療領(lǐng)域成功拓荒。從臨床分期來看，AMD可劃分為無AMD期、早期、中期和進(jìn)展期4個階段。在進(jìn)展期，AMD又可分為濕性或新生血管性AMD（nAMD，占比10-20%）及干性AMD（占比80-90%）兩類，兩者的疾病表現(xiàn)有所區(qū)別，相應(yīng)治療策略也不盡相同。
前者的特征是視網(wǎng)膜下有異常的新生血管形成，而抗VEGF藥物正好可以對因治療。至于更為常見的干性AMD，雖然較nAMD進(jìn)展緩慢，但若進(jìn)展到發(fā)生地圖樣萎縮（GA）病變，也會導(dǎo)致進(jìn)行性和不可逆的視力喪失。
針對GA的藥物開發(fā)，是業(yè)界公認(rèn)的一道難題，比較主流的解題思路是通過抑制補(bǔ)體系統(tǒng)過度激活來延緩進(jìn)展，但即便如羅氏這般的眼科巨頭也曾在此鎩羽而歸。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，羅氏已有3款GA療法先后折戟，包括推進(jìn)至III期臨床階段的CFD單抗lampalizumab。此外，諾華和阿斯利康旗下補(bǔ)體藥物也在拓展GA適應(yīng)癥方面數(shù)次碰釘。
在這樣坎坷的開發(fā)背景下，Apellis的補(bǔ)體C3抑制劑pegcetagoplan作為破局者出現(xiàn)了。該藥物于2023年2月獲FDA批準(zhǔn)治療AMD繼發(fā)GA，成為首款獲FDA批準(zhǔn)的GA療法。杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心眼科副教授Eleonora Lad當(dāng)時評論道，這是十多年來視網(wǎng)膜眼科領(lǐng)域最重要的事件。
同年8月，安斯泰來以59億美元收購囊獲的補(bǔ)體C5抑制劑avacincaptad pegol也獲得了FDA批準(zhǔn)，同樣用于AMD繼發(fā)GA。無論是pegcetagoplan，還是avacincaptad pegol，給藥劑量都較為靈活，支持每1或2個月一次。
兩款GA療法甫一上市便交出了相當(dāng)出彩的成績單。Pegcetagoplan上市首月的銷售額已超千萬美元，其上市后的首個完整年也就是2024年的銷售額達(dá)6.12億美元。Avacincaptad pegol 2024年的銷售額約合3.40億美元（513億日元）。
而且研究表明，隨著治療延長，pegcetagoplan和avacincaptad pegol的療效進(jìn)一步提高，支持患者建立長期用藥的習(xí)慣。可以預(yù)想，在其他對手還未問世前，兩款GA療法將在增長快車道上加速馳騁。
從臨床突破到商業(yè)化成功，兩款療法照亮了補(bǔ)體藥物治療GA的應(yīng)用道路，鼓舞開發(fā)者繼續(xù)前進(jìn)。2024年，再生元啟動了靶向C5的RNAi療法cemdisiran±C5單抗pozelimab治療GA的III期臨床。補(bǔ)體抑制劑聯(lián)合同靶點(diǎn)RNAi療法可能也是GA治療迭代的趨勢，Apellis計(jì)劃于今年推進(jìn)靶向C3的APL-3007+pegcetagoplan的II期臨床，旨在全面阻斷視網(wǎng)膜和脈絡(luò)膜補(bǔ)體活性。
與GA領(lǐng)域經(jīng)歷的治療空白相似，由于發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，甲狀腺眼?。═ED）也曾是一個無新藥可用的復(fù)雜病種，過往較依賴于激素治療。這是成人中最常見的眼眶相關(guān)疾病，可引起眼球突出、復(fù)視、眼瞼退縮等。
2020年，Horizon的替妥木單抗獲批，創(chuàng)造了歷史轉(zhuǎn)折點(diǎn)。替妥木單抗的靶標(biāo)選擇很關(guān)鍵，針對TED關(guān)鍵致病靶細(xì)胞即眼眶成纖維細(xì)胞(OF)表面高表達(dá)的胰島素樣生長因素-1受體（IGF-1R）。
作為首款獲FDA批準(zhǔn)的TED療法，替妥木單抗上市第一年便創(chuàng)造了8.20億美元的好成績，2021年翻倍增長至16.61億美元。接著在2022年末，安進(jìn)按捺不住宣布以278億美元收購Horizon，有部分原因就是看中了替妥木單抗的商業(yè)價值。
替妥木單抗身后已有快速跟隨者。信達(dá)生物的改良型IGF-1R單抗替妥尤單抗于近期獲批上市，而替妥木單抗在中國尚處于獲批臨床階段，再加上其在中國的核心化合物專利已于2024年7月到期。天時地利，中國市場的這杯羹，終究是信達(dá)先分得。
以替妥木單抗為競爭目標(biāo)，還有玩家進(jìn)行了更具差異化的管線布局。Viridian是個中代表，一手打造了veligrotug（VRDN-001）和VRDN-003兩款I(lǐng)GF-1R單抗，創(chuàng)新程度依次加深。
Veligrotug治療TED的III期研究已成功，預(yù)計(jì)于今年下半年申報(bào)上市。相較于替妥木單抗需要更高劑量8次輸注的給藥方案，veligrotug以低劑量實(shí)現(xiàn)了快速起效，且僅需5次輸注，每次輸注的時長也更短。
VRDN-003則提供了皮下注射的選擇，配套自動注射筆有望實(shí)現(xiàn)居家治療；此外，VRDN-003的半衰期進(jìn)一步延長，支持每4周或8周給藥一次。有競爭才有突破，這些療法的出現(xiàn)，無疑推動TED治療往更高層次躍遷。
結(jié)語
無論是nAMD療法的雙靶長效進(jìn)化，還是補(bǔ)體藥物攻克GA，抑或是IGF-1R單抗填補(bǔ)TED治療空白，這些創(chuàng)新案例都體現(xiàn)了同一開發(fā)邏輯：真正的顛覆源于對疾病本質(zhì)的再探索，而非陷于對現(xiàn)有藥物的微調(diào)。如果能夠做到這一點(diǎn)，那么即便是在成熟的治療領(lǐng)域，也有機(jī)會打破路徑依賴，在紅海中迭代開辟新藍(lán)海。
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