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撰文 | 阿童木

作為燃料、糖原合成前體和信號(hào)分子，乳酸在體內(nèi)不斷產(chǎn)生和循環(huán)，同時(shí)與丙酮酸一起充當(dāng)氧化還原緩沖劑，在肌肉穩(wěn)態(tài)、腦功能、生長(zhǎng)發(fā)育和免疫反應(yīng)中發(fā)揮了核心作用【1】。然而，由組織缺氧或線粒體功能障礙導(dǎo)致乳酸過(guò)量積累，可能引發(fā)乳酸酸中毒，誘發(fā)代謝紊亂，對(duì)正常的生命活動(dòng)造成嚴(yán)重影響。盡管乳酸的產(chǎn)生和利用至關(guān)重要，但相比葡萄糖穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)機(jī)制，乳酸穩(wěn)態(tài)的維持機(jī)制仍不清楚。

在禁食狀態(tài)下，循環(huán)乳酸主要來(lái)源于葡萄糖及少量組織糖原。由于乳酸的生成依賴葡萄糖，胰島素理論上會(huì)促進(jìn)乳酸合成。然而，高胰島素-正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn) （hyperinsulinemic-euglycemic clamp）顯示，盡管高胰島素處理會(huì)誘導(dǎo)乳酸合成通量上升，但血漿乳酸濃度幾乎保持不變【4】，這表明除了胰島素抑制糖異生外，機(jī)體可能還存在額外機(jī)制來(lái)加速乳酸降解。

在哺乳動(dòng)物體內(nèi)，許多循環(huán)代謝物的穩(wěn)態(tài)依賴于質(zhì)量作用驅(qū)動(dòng)的氧化過(guò)程，即代謝物濃度升高會(huì)自然促進(jìn)其降解，從而恢復(fù)平衡，無(wú)需額外的調(diào)節(jié)【2】。葡萄糖穩(wěn)態(tài)主要依賴主動(dòng)信號(hào)調(diào)控，胰腺β細(xì)胞通過(guò)監(jiān)測(cè)血糖水平并釋放胰島素來(lái)維持血糖平衡。胰島素不僅促進(jìn)外周組織攝取葡萄糖，還增強(qiáng)肝糖原合成并抑制糖異生，同時(shí)通過(guò)抑制脂肪分解減少循環(huán)脂肪酸水平，優(yōu)化糖代謝和脂肪代謝【3】。研究發(fā)現(xiàn)，脂肪酸代謝產(chǎn)生的二酰甘油、神經(jīng)酰胺或酰基肉堿等物質(zhì)會(huì)損害骨骼肌的胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，從而影響肌肉對(duì)葡萄糖的攝取。然而，乳酸和脂肪酸之間的聯(lián)系仍有待進(jìn)一步研究。

近日，普林斯頓大學(xué)Joshua Rabinowiz實(shí)驗(yàn)室等合作在Cell Metabolism雜志發(fā)表了題為Lactate homeostasis is maintained through regulation of glycolysis and lipolysis的研究文章，揭示了小鼠體內(nèi)維持乳酸穩(wěn)態(tài)的“多層次”調(diào)控機(jī)制。首先，胰島素不僅促進(jìn)乳酸生成，還通過(guò)抑制脂肪分解間接加速乳酸氧化。其次，乳酸本身也能通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性降低脂肪酸水平來(lái)促進(jìn)自身消耗，同時(shí)通過(guò) HCAR1 受體抑制脂解，進(jìn)一步調(diào)節(jié)乳酸水平。此外，乳酸還能通過(guò)抑制糖酵解而形成負(fù)反饋，限制自身過(guò)量積累。這些機(jī)制協(xié)同作用，確保乳酸水平維持在穩(wěn)定范圍內(nèi)，對(duì)機(jī)體代謝穩(wěn)態(tài)至關(guān)重要。

研究團(tuán)隊(duì)首先探討了胰島素如何影響乳酸代謝。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管進(jìn)食狀態(tài)下胰島素水平遠(yuǎn)高于禁食狀態(tài)，血乳酸濃度卻保持穩(wěn)定。此外，胰島素注射可使乳酸短暫升高，隨后迅速恢復(fù)至基線水平。高胰島素-正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步表明，胰島素在促進(jìn)乳酸生成的同時(shí)，也增強(qiáng)了乳酸消耗?？梢?jiàn)，胰島素對(duì)乳酸代謝具有雙重調(diào)控作用：既促進(jìn)乳酸生成，又加速乳酸降解，通過(guò)兩種機(jī)制維持乳酸穩(wěn)態(tài)。

同位素示蹤實(shí)驗(yàn)證實(shí)，胰島素不僅促進(jìn)乳酸向谷氨酰胺轉(zhuǎn)化，還加速乳酸參與多個(gè)組織（包括紅肌）的 TCA 循環(huán)，最終提高乳酸氧化為 CO? 的速率。因此，胰島素不僅通過(guò)糖酵解增強(qiáng)乳酸生成，還通過(guò) TCA 循環(huán)加速乳酸氧化。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，胰島素并非直接增加 TCA 循環(huán)通量，而是通過(guò)抑制脂肪分解，降低循環(huán)脂肪酸水平，從而解除脂肪酸對(duì)乳酸氧化的競(jìng)爭(zhēng)性抑制。當(dāng)控制脂肪酸水平不變時(shí)，胰島素?zé)o法顯著促進(jìn)乳酸氧化。這一結(jié)果強(qiáng)調(diào)了脂肪酸與乳酸在 TCA 循環(huán)中的競(jìng)爭(zhēng)關(guān)系，并揭示了胰島素通過(guò)調(diào)節(jié)脂解間接影響乳酸代謝的機(jī)制。

此外，研究發(fā)現(xiàn)，乳酸水平升高可抑制脂肪分解，這一作用部分由脂肪細(xì)胞上的乳酸受體 HCAR1 介導(dǎo)。HCAR1 激活可減少脂解，從而降低循環(huán)脂肪酸水平。在 HCAR1 敲除小鼠中，乳酸對(duì)脂解的抑制作用有所減弱，但仍然存在，這可能是由于乳酸升高引發(fā)胰島素分泌增加的結(jié)果。此外，作者還發(fā)現(xiàn)HCAR1 激活能夠促進(jìn)肌肉組織中的乳酸氧化。因此，乳酸不僅通過(guò)自身代謝途徑直接調(diào)節(jié)其穩(wěn)態(tài)，還通過(guò) HCAR1 影響脂肪分解，進(jìn)而控制乳酸消耗。

有臨床研究表明，乳酸升高通常與胰島素抵抗相關(guān)，可削弱胰島素的降血糖作用。本研究利用小鼠模型，發(fā)現(xiàn)外源性乳酸注射可抑制胰島素的降糖效應(yīng)，而在高胰島素-正常血糖鉗夾實(shí)驗(yàn)中，乳酸輸注可維持正常血糖水平，減少對(duì)外源葡萄糖的需求。此外，乳酸升高還能抑制胰島素誘導(dǎo)的糖酵解，從而限制自身生成，形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)，防止乳酸積累過(guò)多。

接下來(lái)，研究進(jìn)一步探討了乳酸如何干擾骨骼肌對(duì)胰島素的響應(yīng)。結(jié)果表明，乳酸引發(fā)的胰島素抵抗可能與胞質(zhì) NADH/NAD? 比率無(wú)關(guān)，而是由乳酸抑制 GLUT4 易位和降低 PI3K/Akt 磷酸化所致，從而阻礙胰島素所促進(jìn)的葡萄糖攝取。這一機(jī)制不僅影響肌肉對(duì)葡萄糖的利用，還通過(guò)抑制糖酵解而降低乳酸的過(guò)度生成。因此，乳酸積累會(huì)破壞肌肉中的胰島素作用和葡萄糖攝取，從而反饋性抑制乳酸的合成。

上述實(shí)驗(yàn)揭示了維持乳酸穩(wěn)態(tài)的四個(gè)關(guān)鍵機(jī)制：(1) 乳酸與脂肪酸的競(jìng)爭(zhēng)性分解代謝，(2) 胰島素或(3) HCAR1 均能夠抑制脂解而間接影響乳酸分解，以及 (4) 乳酸抑制糖酵解而負(fù)反饋限制自身合成。為進(jìn)一步解析這些機(jī)制的定量作用，研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了基于常微分方程的動(dòng)態(tài)代謝模型，該模型成功模擬了胰島素注射及鉗夾實(shí)驗(yàn)后乳酸、脂肪酸和葡萄糖水平的變化，并驗(yàn)證了乳酸穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制的合理性。模型分析表明，即便在代謝環(huán)境發(fā)生擾動(dòng)或參數(shù)變化的情況下，機(jī)體仍能維持乳酸穩(wěn)態(tài)。此外，模擬不同基因缺失或功能障礙的情況，該模型進(jìn)一步揭示了各調(diào)控機(jī)制在乳酸穩(wěn)態(tài)中的作用，并強(qiáng)調(diào)了各種因素協(xié)同互作對(duì)乳酸代謝的重要性。

綜上所述，本研究揭示了乳酸穩(wěn)態(tài)的多層次調(diào)控機(jī)制，強(qiáng)調(diào)了胰島素、脂肪酸和 HCAR1 在乳酸代謝中的協(xié)同作用。此外，實(shí)驗(yàn)和數(shù)學(xué)模型均驗(yàn)證了乳酸對(duì)糖酵解的抑制作用以及乳酸與脂肪酸的競(jìng)爭(zhēng)性代謝關(guān)系，體現(xiàn)了定量建模在理解復(fù)雜的代謝相互作用中的價(jià)值。這些發(fā)現(xiàn)不僅深化了對(duì)乳酸代謝穩(wěn)態(tài)的理解，也為未來(lái)的代謝疾病研究提供了新的視角和方向。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.009

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. J.D. Rabinowitz, S. Enerb?ck. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism.Nat. Metab.,2 (2020), pp. 566-571.

2. X. Li, S. Hui, E.T. Mirek, W.O. Jonsson, T.G. Anthony, W.D. Lee, X. Zeng, C. Jang, J.D. Rabinowitz. Circulating metabolite homeostasis achieved through mass action.Nat. Metab., 4 (2022), pp. 141-152.

3. M.C. Petersen, G.I. Shulman. Mechanisms of insulin action and insulin resistance.Physiol. Rev., 98 (2018), pp. 2133-2223.

4. R.G. Leija, C.C. Curl, J.A. Arevalo, A.D. Osmond, J.J. Duong, M.J. Huie, U. Masharani, G.A. Brooks. Enteric and systemic postprandial lactate shuttle phases and dietary carbohydrate carbon flow in humans.Nat. Metab., 6 (2024), pp. 670-677.

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（*排名不分先后）