在現(xiàn)代快節(jié)奏的生活中，干眼病已成為一種常見的眼科疾病，嚴(yán)重影響著人們的生活質(zhì)量。然而，目前臨床上用于治療干眼病的藥物大多只能緩解眼部干澀癥狀，無法從根本上解決問題。2025年3月23日，蘇州大學(xué)劉莊教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合蘇州大學(xué)附屬第四醫(yī)院張曉峰教授等在
Advanced Materials上發(fā)表了題為“Eye-drop Nano-formulation of Catalase Self-assembled with Thiolated Chitosan for Effective Treatment of Dry Eye Disease”的研究工作，為干眼病的治療帶來了新的希望。
干眼癥：現(xiàn)代社會的“流行病”
干眼癥（DED）是一種常見的眼表疾病，其特征是淚膜穩(wěn)定性下降、角膜損傷以及炎癥反應(yīng)，造成眼部干澀、疼痛等癥狀，嚴(yán)重者甚至?xí)?dǎo)致視力損害。長期使用電子屏幕、環(huán)境污染、年齡增長及藥物使用等多種因素都可能導(dǎo)致DED發(fā)生。目前，DED主要的臨床治療手段包括人工淚液、抗炎藥物和免疫抑制劑等，但這些療法往往存在療效有限、藥物滯留時(shí)間短、副作用明顯等問題。如何提高藥物的滯留時(shí)間并增強(qiáng)治療效果，成為科學(xué)家關(guān)注的焦點(diǎn)。
干眼癥病因繁多，病理機(jī)制復(fù)雜。近期研究發(fā)現(xiàn)由于活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）在眼部的過量堆積而引起的氧化應(yīng)激損傷是DED發(fā)生發(fā)展的核心因素。多種上游的因素都可能暫時(shí)增加淚液和眼表的ROS負(fù)荷。眼表的抗氧化防御機(jī)制無法消除的ROS能直接破壞淚液脂質(zhì)層以及眼表神經(jīng)髓鞘，進(jìn)而導(dǎo)致淚膜穩(wěn)定性下降，淚液滲透壓升高，角膜上皮細(xì)胞功能障礙，杯狀細(xì)胞丟失，以及炎癥的發(fā)生，造成干眼癥的惡性循環(huán)。
眼表黏附型抗氧化酶納米制劑：突破性的治療方案
在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一種過氧化氫酶（CAT）與巰基化殼聚糖（CS-Cys）自組裝的納米顆粒（CS-Cys/CAT），作為干眼癥的眼藥水制劑。CAT能夠高效催化過氧化氫（H2O2）分解成無毒的水和氧氣，降低眼表的氧化應(yīng)激水平，而CS-Cys能通過與淚膜中黏蛋白層豐富的半胱氨酸殘基形成二硫鍵，有效地將 CAT 錨定在角膜表面，從而持續(xù)清除眼部表面過多的ROS，調(diào)節(jié)淚液微環(huán)境，達(dá)到治療干眼病的目的。
方案1. CS-Cys/CAT納米滴眼液通過調(diào)節(jié)高活性氧的眼表微環(huán)境打破干眼癥惡性循環(huán)。
殼聚糖是一種天然的可生物降解的陽離子聚合物，具有良好的生物相容性。根據(jù)眼部的結(jié)構(gòu)特征，研究團(tuán)隊(duì)選擇用半胱氨酸（Cys，一種FDA批準(zhǔn)的GRAS物質(zhì)）對殼聚糖進(jìn)行改性，進(jìn)一步增強(qiáng)其在眼部的黏附能力。他們首先合成了不同取代度的 CS-Cys，通過調(diào)整 CS-Cys 與 CAT 的比例，優(yōu)化了納米復(fù)合物的制備條件，使其形成均勻的納米顆粒，并具有良好的穩(wěn)定性。研究人員通過對優(yōu)化后的納米滴眼液在健康小鼠和干眼癥小鼠的角膜表面滯留情況的分析，發(fā)現(xiàn)CS-Cys通過形成共價(jià)二硫鍵顯著延長了CAT在角膜表面的黏附效果，實(shí)現(xiàn)長達(dá)12h的眼表滯留。
圖1. CS-Cys通過與黏蛋白形成二硫鍵顯著延長了CAT在小鼠角膜的滯留時(shí)間。
進(jìn)一步的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在多種不同類型的小鼠和兔子干眼模型中，CS-Cys/CAT 滴眼液均表現(xiàn)出顯著的治療效果，不僅能夠快速緩解干眼癥狀，還能促進(jìn)受損角膜上皮的修復(fù)和淚液分泌量的增加。
圖2. CS-Cys/CAT納米滴眼液有效治療阿托品誘導(dǎo)的兔干眼癥。
特別值得一提的是，傳統(tǒng)抗氧化小分子“殺敵一千自損八百”，而酶療法可以“以一敵百”。即使在超低劑量下，CS-Cys/CAT滴眼液仍能顯著起效。并且與目前臨床常用的環(huán)孢素和地塞米松滴眼液等藥物，以及臨床研發(fā)中的一些干眼癥藥物，如靶點(diǎn)為ROS下游產(chǎn)物活性醛的reproxalap，或淚膜穩(wěn)定劑perfluorohexylocatane等相比，CS-Cys/CAT 滴眼液在治療效果上具有明顯的優(yōu)勢。它能夠更有效地清除 ROS，抑制炎癥反應(yīng)，減少細(xì)胞凋亡，從而更好地保護(hù)眼部組織和改善干眼狀況。
圖3. CS-Cys/CAT納米滴眼液以超低劑量發(fā)揮優(yōu)于其它靶點(diǎn)干眼癥滴眼液的治療效果。
此外，科研人員還對 CS-Cys/CAT 滴眼液的安全性進(jìn)行了評估。長達(dá)一個(gè)月的連續(xù)用藥后評價(jià)結(jié)果顯示，CS-Cys/CAT 滴眼液對小鼠眼壓、角膜結(jié)構(gòu)、視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)及主要器官均無不良影響，證明了其良好的生物相容性和安全性。團(tuán)隊(duì)表示，下一步將開展更長期的慢性模型測試，并遵循GLP規(guī)范推進(jìn)大動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，為未來臨床應(yīng)用鋪路。
關(guān)鍵創(chuàng)新點(diǎn)
·長效黏附性：納米顆粒能夠在眼表停留長達(dá)12小時(shí)，顯著延長過氧化氫酶的作用時(shí)間。
·強(qiáng)效抗氧化：過氧化氫酶可高效、專一地持續(xù)清除ROS，減少炎癥，恢復(fù)淚膜穩(wěn)定性。
·生物相容性高：納米制劑的成分為可降解的殼聚糖和氨基酸的衍生物，以及天然的抗氧化酶過氧化氫酶，具有良好的生物相容性和安全性。
·治療效果優(yōu)于臨床藥物：在多種不同類型的動(dòng)物模型中，CS-Cys/CAT眼藥水的療效顯著優(yōu)于當(dāng)前市場上的干眼癥治療藥物。
展望：干眼癥治療的新希望
這項(xiàng)研究展示了一種新穎的蛋白類納米眼藥水遞送策略，為干眼癥治療提供了新的方向。研究團(tuán)隊(duì)表示，他們將進(jìn)一步優(yōu)化制劑，并進(jìn)行臨床試驗(yàn)，以期早日將這一創(chuàng)新療法推向市場，為全球數(shù)百萬干眼癥患者帶來福音。
https://doi.org/10.1002/adma.202415353
來源：高分子科學(xué)前沿
聲明：僅代表作者個(gè)人觀點(diǎn)，作者水平有限，如有不科學(xué)之處，請?jiān)谙路搅粞灾刚?/p>
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