補體賽道已在悄然間變得火熱。
醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫顯示，從2023年到2024年，全球有8款補體藥物接連獲批上市，占到現(xiàn)有補體藥物總數(shù)的62%。
補體藥物研發(fā)如火如荼，其商業(yè)價值也在持續(xù)兌現(xiàn)，2024年全球補體藥物市場規(guī)模已擴張至81.83億美元。在未來可預(yù)見的高增長態(tài)勢下，這一數(shù)字突破百億美元不在話下。
注：因Veopoz（Pozelimab）和Voydeya（Danicopan）未披露銷售額，Gohibic（vilobelimab）為2025年上市產(chǎn)品，Piasky（可伐利單抗）銷售額可忽略不計（0.18億美元），圖中未顯示以上產(chǎn)品。
適應(yīng)癥從罕見病向常見病逐步拓展是補體藥物市場規(guī)模不斷擴張的源動力，并且這一趟應(yīng)用探索之旅還在開辟新的分支。近期，諾華的補體因子B（CFB）抑制劑伊普可泮在中美獲批C3腎小球?。–3G）適應(yīng)癥，這是該藥物繼IgA腎病后在腎病治療領(lǐng)域拿下的第2項適應(yīng)癥，也是補體藥物解鎖的第11塊疾病拼圖。
伊普可泮展現(xiàn)出的巨大潛力也吸引了眾多藥企紛紛進入CFB賽道，Sefaxersen（羅氏）、HRS-5965（恒瑞醫(yī)藥）、HSK39297（海思科）和MY008211A（朗來科技）四款藥物已追趕至伊普可泮身后，準備爭奪前三席位。
從罕見病到常見病，補體系統(tǒng)的成藥和開疆拓土之旅，正是一段制藥界“厚積薄發(fā)”的故事。
已獲批上市的補體藥物
緣起：諾獎成果打開免疫學(xué)新大門
補體（complement）的發(fā)現(xiàn)源于一場偶然。1895年，比利時免疫學(xué)家Jules Bordet在一次實驗中發(fā)現(xiàn)，血清中存在一種能夠輔助抗體殺傷霍亂弧菌（Vibrio cholerae）的熱不穩(wěn)定因子[1]，后來這種因子被命名為“補體”。這一發(fā)現(xiàn)為Jules Bordet贏得了1919年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎的殊榮，也打開了免疫學(xué)研究的新維度。
在Bordet的開創(chuàng)性工作之后，科學(xué)家們陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了30余種補體成分，并逐步揭示了補體系統(tǒng)的級聯(lián)反應(yīng)機制。簡而言之，補體主要通過經(jīng)典途徑、甘露聚糖結(jié)合凝集素（MBL）途徑和旁路途徑激活，形成膜攻擊復(fù)合物（MAC），進而介導(dǎo)免疫反應(yīng)的發(fā)生，從而清除病原體。
補體激活的主要途徑[2]
到目前為止，補體C1、C3和C5是被研究得最為深入的補體成分。C1作為經(jīng)典途徑的啟動者，不僅連接先天免疫和適應(yīng)性免疫，還參與細胞分化、粘附和清除凋亡細胞等多種生理過程。C3是人體中含量最為豐富的補體蛋白，也是補體三大激活途徑的樞紐，其水解產(chǎn)物C3a和C3b在炎癥反應(yīng)和免疫防御中發(fā)揮關(guān)鍵作用。C5則是補體級聯(lián)反應(yīng)后期的核心成分，其裂解產(chǎn)物C5a是強效的炎癥介質(zhì)，C5b則啟動膜攻擊復(fù)合物（MAC）的形成。
作為先天免疫的助手，補體系統(tǒng)幫助機體抵御病原體的入侵，在維持健康和組織穩(wěn)態(tài)方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。不過，補體系統(tǒng)一旦過度激活，便會引發(fā)炎癥風(fēng)暴，進而引發(fā)一系列疾病，如溶血性疾病、炎癥性疾病、退行性疾病等[3]。這一機制為補體藥物的開發(fā)提供了理論基礎(chǔ)。
補體介導(dǎo)的多種疾病[4]
破冰之旅：突圍罕見病，平地起驚雷
盡管補體的致病機制早在20世紀初就被認識，其藥物開發(fā)卻障礙重重。補體網(wǎng)絡(luò)極其復(fù)雜，牽一發(fā)而動全身，稍有不慎便會破壞免疫平衡，這使得藥物開發(fā)難度極大。直到2007年，彼時距離補體的首次發(fā)現(xiàn)已過去112年，第一款補體藥物Soliris（依庫珠單抗）成功問世，終于打破了補體成藥僵局。
依庫珠單抗通過特異性結(jié)合補體C5，阻止其活化，從而抑制膜攻擊復(fù)合物的形成，進而減少血管內(nèi)溶血事件的發(fā)生。依庫珠單抗不僅徹底改變了陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）患者無藥可用的困境，也開啟了一個補體藥物治療時代。
C5抑制劑治療PNH的機制[5]
十年后，Ultomiris（瑞利珠單抗）作為Soliris（依庫珠單抗）的升級版面世，將給藥周期從2周延長至8周，大大減輕了患者的治療負擔。隨著疾病譜的擴大及市場滲透，Ultomiris（瑞利珠單抗）的銷售額已經(jīng)在2024年反超一代產(chǎn)品。兩代C5產(chǎn)品的成功也使得其開發(fā)商Alexion Pharmaceuticals聲名鵲起，最終被阿斯利康以390億美元的高價收購。這一交易充分彰顯了資本對補體賽道戰(zhàn)略價值的認可。
依庫珠單抗從C5打開了補體成藥的窗口，此后陸續(xù)問世的補體C3抑制劑、CFB抑制劑、CFD抑制劑等大多借鑒了從PNH切入的研發(fā)策略。截至目前，全球已有6款C5靶向藥物上市，市場競爭日趨激烈，各大制藥公司也在積極探尋差異化競爭策略。
星火燎原：補體藥物“跨界”常見病
隨著科學(xué)認知的深化，補體系統(tǒng)的“跨界”潛力逐漸顯現(xiàn)。補體系統(tǒng)在免疫調(diào)節(jié)、炎癥反應(yīng)和組織損傷中的核心地位，使其成為眾多疾病的潛在治療靶點，遠超最初的罕見血液疾病范疇。
依庫珠單抗再次打頭陣。2017年，Soliris（依庫珠單抗）在III期REGAIN研究數(shù)據(jù)的支持下，成為了重癥肌無力（MG）近60年來獲批的首個新藥，填補了該領(lǐng)域長期存在的治療空白，也標志著補體藥物開始涉足更為廣泛的免疫性疾病領(lǐng)域。
2024年，諾華的CFB抑制劑Fabbalta（伊普可泮）在美國獲批治療IgA腎病。在III期APPLAUSE-IgAN臨床研究中，伊普可泮將患者的蛋白尿水平降低了31%，并減緩了腎功能下降速度。這一突破性進展不僅為IgA腎病的精準治療開辟了新途徑，也為補體藥物在免疫性疾病領(lǐng)域解鎖了一片全新的區(qū)域。
補體藥物在眼科領(lǐng)域也有用武之地。2019年，F(xiàn)DA批準依庫珠單抗用于治療視神經(jīng)脊髓炎譜系障礙（NMOSD），為這一嚴重疾病帶來轉(zhuǎn)機；2023年上市的補體C3環(huán)肽抑制劑Syfovre（pegcetacoplan）則在年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）的晚期并發(fā)癥——地圖樣萎縮（GA）上取得突破，成為該領(lǐng)域首個獲批的靶向治療藥物。這些成果驗證了補體系統(tǒng)在視網(wǎng)膜疾病治療中的作用，全方位展示補體藥物的廣泛治療益處。
適應(yīng)癥版圖的擴張帶來了市場量級的躍遷：全球PNH患者不到20萬人，而MG患者超70萬人，GA患者逾500萬人，IgA腎病患者近千萬人。而受眾人群規(guī)模的擴容勢必產(chǎn)生更高的商業(yè)價值，全球補體藥物市場規(guī)模逐年增容便是有力證明。
補體藥物的成功跨界，本質(zhì)是對“補體異常激活”這一共性病理機制的深度挖掘。不同疾病雖臨床表現(xiàn)迥異，卻共享C3沉積、膜攻擊復(fù)合物損傷等核心致病通路。補體藥物的一路突圍實現(xiàn)了從“罕見病破冰”到“常見病破局”的商業(yè)價值飛躍，也標志著補體藥物研發(fā)從摸索走向成熟的重要轉(zhuǎn)變。
總結(jié)
從偶然發(fā)現(xiàn)到全面發(fā)展，補體走過了百余年的漫長歷程。如今，補體藥物已形成多層次技術(shù)矩陣，涵蓋單抗、小分子抑制劑、環(huán)肽、核酸適配體等多種形式，呈現(xiàn)出百花齊放的態(tài)勢。同時，補體藥物的適應(yīng)癥不斷拓展，從罕見血液疾病延伸至免疫性疾病、眼科疾病等多個領(lǐng)域，展現(xiàn)出廣闊的治療前景。
而今，補體藥物的征途遠未抵達終點?？此品稚⒌募膊⊥黄?，實則在勾勒一個更宏大的未來圖景：補體系統(tǒng)作為免疫網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵開關(guān)，正在被賦予重塑疾病治療范式的使命。隨著補體系統(tǒng)在更多病理領(lǐng)域的機制被解析，這股曾經(jīng)沉默百年的免疫暗流必將掀起更大的浪潮。
參考資料
[1] 100th Anniversary of Jules Bordet's Nobel Prize: Tribute to a Founding Father of Immunology. Frontiers in Immunology. 2019.
[2] Complement in neurological disorders and emerging complement-targeted therapeutics. Nature Reviews Neurology. 2020;16(11):601-617.
[3] Clinical promise of next-generation complement therapeutics. Nature Reviews Drug Discovery. 2019;18(9):707-729.
[4] Compendium of current complement therapeutics. Molecular Immunology. 2019;114:341-352.
[5] Therapeutic Targeting of the Complement System: From Rare Diseases to Pandemics. Pharmacological Reviews. 2021; 73(2):792-827.
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