引言：TCE 同時靶向腫瘤相關(guān)抗原和T細胞表面分子，該類藥物在 血液腫瘤中取得了成功，但在實體瘤領(lǐng)域進展不如人意。
關(guān)于TCE相關(guān)的知識我們做個系統(tǒng)的梳理，感興趣的小伙伴請查看：《》
1、TCE的結(jié)構(gòu)和原理
目前開發(fā)的TCE藥物，如果細分的話，從結(jié)構(gòu)上可以分50多種不同形式。
主要分兩類：具有Fc結(jié)構(gòu)的IgG樣TCE和基于片段的非IgG樣TCE。
IgG樣TCE具有更長的半衰期，能夠招募更多的免疫細胞。而缺乏Fc的TCE體積更小，半衰期更短，但穿透力和免疫突觸形成的能力更強。
機制上，在體內(nèi)TCE可以將T細胞與腫瘤細胞連接，形成免疫突觸。
在人為構(gòu)建的免疫突觸下，T細胞可以不依賴MHC限制、共刺激分子或TCR特異性的方式，激活T細胞的殺傷腫瘤能力。
2、TCE VS 實體瘤
盡管TCE因為在血液瘤中的效果而出名，但首個獲批的TCE藥物實際上是用于治療實體瘤的。
2009年，Catumaxomab被EMA批準(zhǔn)用于治療患有上皮細胞黏附分子（EpCAM）陽性癌癥患者的惡性腹水。 Catumaxomab是同時靶向EpCAM/CD3的TCE藥物。
EpCAM是一種糖蛋白，在許多健康組織尤以胃腸道中表達，同時在許多實體瘤組織過度表達。
Catumaxomab在II/III期臨床試驗中顯示出了積極的療效。能顯著減少腹水引流的頻率和腹水癥狀，提高整體生存率，且未出現(xiàn)不可控或不可逆的副作用。
然而，在一項研究中，靜脈輸注Catumaxomab出現(xiàn)了限制性肝毒性，一名患者甚至發(fā)生了致命的爆發(fā)性急性肝衰竭。
最終，該藥被撤市。
這個副作用被歸因于 Catumaxomab藥物Fc區(qū)域與Kupffer細胞上Fc受體的結(jié)合。
為規(guī)避Fc相關(guān)毒性，安進開發(fā)了靶向 EpCAM/CD3的藥物Solitomab（MT110/AMG 110），該藥物由兩個scFv鏈接，不包含F(xiàn)c結(jié)構(gòu)。
Solitomab的I期劑量遞增試驗，入組了65名患者。然而，由于15名患者（23%）出現(xiàn)DLTs，無法將劑量遞增至治療水平。
最常見的DLTs包括3級及以上的腹瀉、肝功能檢測升高和脂肪酶水平升高，其中一名患者因治療相關(guān)的腹瀉而死亡。
這些不良事件可能與EpCAM在正常肝膽管和胃腸道上皮中的表達有關(guān)。
這首次突顯了選擇腫瘤特異性TAA的重要性，以避免“on-target off-tumor toxicity”的毒性問題。
截至目前，仍沒有TCE被批準(zhǔn)用于實體瘤的治療，不過許多靶向已知TAA的TCE正在開發(fā)中。
這些TAA包括：癌胚抗原（CEA）、表皮生長因子受體（EGFR）、前列腺特異性膜抗原（PSMA）、Delta樣配體3（DLL3）、Claudin-18.2（CLDN18.2）和粘蛋白17（MUC17）等。
2.1 胃腸道腫瘤
CEA（癌胚抗原）是一種糖蛋白，在健康的結(jié)腸、胃、食管、舌頭、宮頸和前列腺組織中表達。當(dāng)然，病理狀態(tài)下，許多癌癥也會過表達CEA。
MEDI-565（AMG 211或MT111）是一種靶向CEA的TCE。
在一項I期臨床試驗中，MEDI-565通過間歇性靜脈輸注用于治療胃腸道腺癌。但一半患者出現(xiàn)抗藥抗體，且MEDI-565的半衰期非常短。該臨床試驗結(jié)果令人失望，但突顯了TCE半衰期短和免疫原性問題。
除了CEA外，靶向MUC17和CLDN18.2的TCE目前也正在針對胃腸道腫瘤患者進行試驗。
2.2 前列腺腫瘤
PSMA（前列腺特異性膜抗原）是一種跨膜蛋白，其表達高度局限于前列腺組織。在大多數(shù)前列腺癌中，PSMA過度表達，并在腫瘤的進展中起著重要作用，使其成為一個理想的靶點。
Pasotuxizumab（AMG 212、BAY 2010112或MT 112）是第一個在人體上測試的針對PSMA的TCE。
Acapatamab（AMG 160）是一種半衰期延長的TCE，也靶向PMSA。
2.3 肺部和惡性膠質(zhì)腫瘤
DLL3是一種Notch配體，在小細胞肺癌（SCLC）中高度表達，而在正常肺組織中表達極低，使其成為一個極佳的靶點。
Tarlatamab（AMG 757）是安進開發(fā)的一種靶向DLL3的半衰期延長型TCE，目前正處于臨床試驗中。
此外，Acapatamab也正在測試在非小細胞肺癌（NSCLC）中的效果。在NSCLC中，PSMA在腫瘤新生血管的內(nèi)皮細胞中表達率為49%–85%。
EGFR變體III（EGFRvIII）是EGFR的一種突變形式，可促進腫瘤細胞生長，在1/3的膠質(zhì)母細胞瘤中被發(fā)現(xiàn)。
Etevritamab（AMG 596）是一種靶向EGFRvIII的TCE，已經(jīng)開展過臨床試驗測試，但是目前處于終止?fàn)顟B(tài)。
3、局限性及可能的解決方案
盡管臨床試驗表明BiTE療法在實體瘤治療中具有前景，但仍有許多限制需要克服。
其中之一是脫靶毒性（on-target off-tumor toxicity），這一問題由上文體提及的Solitomab及其后續(xù)藥物揭示。
在血液系統(tǒng)癌癥中，B細胞或髓系細胞通過“on-target off-tumor toxicity”的耗竭通常是可逆的（除非靶向并消耗造血干細胞）。
但在實體瘤中，這種毒性導(dǎo)致的組織傷害是不可逆的，往往更為嚴(yán)重，而且可能導(dǎo)致器官衰竭甚至死亡。
因此選擇好的靶點非常重要，即只能在腫瘤細胞上表達并對腫瘤生長至關(guān)重要的抗原。
另外，開發(fā)TCE前藥也是一種解決方案。這些前藥在腫瘤微環(huán)境（TME）中通過低pH值或增強的蛋白水解活性激活，從而把殺傷局限在腫瘤組織中。
另一種可能的解決方案是開發(fā)雙靶的TCE。如，針對HER2和CEA的兩種雙特異性抗體。
還可以通過溶瘤病毒（OVs）將TCE特異性遞送到腫瘤中。編碼TCE的溶瘤病毒選擇性感染腫瘤細胞，并在其中表達TCE，但這一概念仍處于早期開發(fā)階段。
除此外，CRS和神經(jīng)毒性也是所有TCE療法中最令人擔(dān)憂的不良事件（AEs）。應(yīng)對的方案包括抑制TNF-α、IL-1β或IL-6；階梯式劑量遞增；皮下注射；降低CD3親和力（盡管這需要在療效和毒性之間取得平衡）。
腫瘤微環(huán)境（TME）可通過兩種方式限制TCE的作用：不可接近和免疫抑制。
實體瘤的胞外基質(zhì)（ECM）可形成免疫細胞的物理屏障，因此腫瘤中很少有T細胞可供TCE激活。解決方案包括靶向產(chǎn)生ECM成分的癌癥相關(guān)成纖維細胞（CAFs）以及溶瘤病毒遞送等。
另外，在TME中，免疫抑制細胞（如癌癥相關(guān)成纖維細胞、髓源性抑制細胞和調(diào)節(jié)性T細胞）會阻礙T細胞作用。解決這一問題的合理方法是將TCE與免疫抑制性細胞因子和檢查點抑制劑聯(lián)合使用。
4、總結(jié)
總體而言，過去及正在進行的針對PSMA、DLL3和EGFRvIII的BiTE試驗提供了令人鼓舞的證據(jù)。然而，仍然存在一些關(guān)鍵限制阻礙TCE在實體瘤中的成功。
TCE的獨特優(yōu)勢與局限性表明，其可以與CAR-T細胞和免疫檢查點抑制劑（ICIs）互補，以獲得最佳療效，而這種聯(lián)合策略也正在臨床試驗中得到驗證。
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