近日，中山大學(xué)腫瘤防治中心張力、趙洪云教授團(tuán)隊(duì)在國際頂級期刊《自然·醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）發(fā)表了全球首個(gè)B7H3靶向ADC藥物YL201治療晚期實(shí)體瘤的I期臨床研究結(jié)果（點(diǎn)擊文末閱讀原文查看）。這是全球首次B7H3靶向藥物在實(shí)體瘤的研究結(jié)果報(bào)道，還是首個(gè)報(bào)道的肺淋巴上皮瘤樣癌后線治療藥物。值得一提的是，該臨床試驗(yàn)是國產(chǎn)原研藥，是由中國研究者主導(dǎo)、全球研究者參與的早期臨床研究項(xiàng)目，是“國產(chǎn)創(chuàng)新藥+全球同研”模式下的里程碑成果，彰顯了中國原研藥物的國際影響力。
該研究覆蓋全球54家中心，納入312例患者，發(fā)現(xiàn)YL201在小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、肺淋巴上皮瘤樣癌以及非小細(xì)胞肺癌等難治性腫瘤中的顯著療效，客觀緩解率與疾病控制率均超過現(xiàn)有標(biāo)準(zhǔn)治療，且安全性可控。
惡性腫瘤發(fā)病率、死亡率高，是威脅全球健康的重大疾病，中國病例約占全球四分之一。其中，晚期小細(xì)胞肺癌（SCLC）是肺癌中預(yù)后最差的類型，后線藥物選擇有限；EB病毒相關(guān)腫瘤，如鼻咽癌（NPC）和肺淋巴上皮瘤樣癌（LELC）在中國南方地區(qū)高發(fā)，大部分病人均面臨遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)的問題，治療效果欠佳；肺淋巴上皮瘤樣癌更是缺乏有效標(biāo)準(zhǔn)治療手段。傳統(tǒng)化療、靶向和免疫治療存在毒性大、耐藥率高或療效有限等短板，亟需創(chuàng)新藥物破局。
抗體偶聯(lián)藥物（ADC）作為當(dāng)前醫(yī)藥研發(fā)領(lǐng)域的熱點(diǎn)，通過連接子將單克隆抗體與細(xì)胞毒性藥物相結(jié)合，精準(zhǔn)地將藥物遞送至腫瘤細(xì)胞，形成癌癥病灶富集的靶向作用，可以大大改善傳統(tǒng)化療藥物無差別殺傷的弊端，被譽(yù)為“魔術(shù)子彈”。B7H3（CD276）作為免疫檢查點(diǎn)分子，在小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤中廣泛高表達(dá)，采用該位點(diǎn)不僅能完成ADC的靶向性，同時(shí)還可以發(fā)揮B7H3的ADCC效應(yīng)（抗體依賴的細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒作用），具有腫瘤殺傷與免疫調(diào)節(jié)雙重潛力，是ADC研發(fā)的理想靶點(diǎn)。
全球多中心突破：YL201覆蓋多瘤種，療效全面領(lǐng)跑
這是一項(xiàng)全球多中心、開放標(biāo)簽的1期/1b期臨床試驗(yàn)，分為劑量遞增（1期）和劑量擴(kuò)展（1b期）部分，納入廣泛期小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌、非小細(xì)胞肺癌等患者。研究全球54家中心，涵蓋亞洲、歐美多地域人群。
在287例可評估療效的患者中，盡管158例（55.1%）的患者既往已經(jīng)接受過2線及以上的抗腫瘤治療后進(jìn)展，YL201仍表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性，在117例（40.8%）患者中觀察到了客觀緩解。疾病控制率（DCR）高達(dá)83.6%。在廣泛期小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌和肺淋巴上皮瘤樣癌患者中的療效尤其值得關(guān)注。
破解耐藥困局：為小細(xì)胞肺癌后線治療提供“中國方案”
在72例可評估的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者中，客觀緩解率（ORR）達(dá)到63.9%，疾病控制率（DCR）達(dá)91.7%，中位無進(jìn)展生存期（mPFS）為6.3個(gè)月。這一結(jié)果顯著優(yōu)于拓?fù)涮婵担∣RR約為24%）和盧比替?。∣RR約為35%）等現(xiàn)有的二線治療方案。
YL201在既往治療失敗后的廣泛期小細(xì)胞肺癌中展現(xiàn)卓越療效，客觀緩解率達(dá)到63.9%，幾乎所有病人治療后均有腫瘤縮小
突破性進(jìn)展：全球首次報(bào)道B7H3靶向藥物在鼻咽癌的療效
在70例可評估的鼻咽癌患者中，客觀緩解率為48.6%，疾病控制率為92.9%，中位無進(jìn)展生存期為7.8個(gè)月，中位緩解持續(xù)時(shí)間為8.4個(gè)月。YL201在鼻咽癌患者中的療效顯著優(yōu)于現(xiàn)有的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，如多西他賽（客觀緩解率約為24%）和PD-1抗體（客觀緩解率20-30%不等）。
基于該結(jié)果，為造福更多患者，張力教授團(tuán)隊(duì)牽頭開展的“YL201對比研究者選擇的化療治療既往經(jīng)PD-(L)1抑制劑和至少二線化療治療失敗的復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的隨機(jī)、對照、多中心III期臨床研究”正在進(jìn)行中。
YL201在既往治療失敗后的晚期/轉(zhuǎn)移性鼻咽癌中療效顯著，客觀緩解率達(dá)到48.6%，疾病控制率92.9%
填補(bǔ)空白：全球首個(gè)肺淋巴上皮瘤樣癌靶向ADC藥物報(bào)道
在24例可評估的淋巴上皮瘤樣癌（LELC）患者中，客觀緩解率為54.2%。LELC是一種與EB病毒感染密切相關(guān)的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）亞型，目前缺乏有效的靶向治療藥物，迄今為止沒有任何LELC患者后線治療的方案報(bào)道或者指南推薦藥物。本研究首次通過臨床試驗(yàn)，發(fā)布了LELC后線治療數(shù)據(jù)，填補(bǔ)了這項(xiàng)空白。這也是全球首次報(bào)道靶向B7H3的ADC在該瘤種療效數(shù)據(jù)，YL201為這類患者提供了新的治療選擇。
肺淋巴上皮瘤樣癌發(fā)病率低且無標(biāo)注后線治療手段，YL201在該人群中客觀緩解率達(dá)到54.2%
安全可控：在充分支持治療下，安全性和耐受性均表現(xiàn)良好
在安全性方面，該臨床研究3級或以上的相關(guān)不良事件（TRAE）發(fā)生率為54.5%，以中性粒細(xì)胞減少（31.7%）最為常見。YL201的治療中斷率（5.4%）和劑量減少率（17.0%）相對較低。間質(zhì)性肺?。↖LD）的發(fā)生率僅為1.3%，低于同類B7H3的ADC藥物DS-7300治療后ILD的發(fā)生率（6.9%）。
研究結(jié)果顯示，在充分的粒細(xì)胞集落刺激因子等對癥支持治療下，患者的血液學(xué)毒性可以得到迅速控制和恢復(fù)，后續(xù)治療中有針對性的預(yù)防治療后，治療相關(guān)不良事件的發(fā)生率迅速下降?？梢?，YL201安全性整體可控,治療相關(guān)的毒性在充分的支持治療中得到緩解。
走向世界：國產(chǎn)原研+全球協(xié)作，引領(lǐng)國際新藥研發(fā)
本研究在2022年啟動并開始招募受試者時(shí)就引發(fā)了全球關(guān)注。2024年9月，在歐洲腫瘤大會ESMO上，本研究更新的部分結(jié)果同樣獲得優(yōu)先口頭報(bào)告展示的邀請，在鼻咽癌、小細(xì)胞肺癌上有效的抗腫瘤活性數(shù)據(jù)得到全球關(guān)注，引發(fā)國際同行高度評價(jià)。作為首個(gè)由中國學(xué)者主導(dǎo)、全球研發(fā)的B7H3靶向ADC，YL201的全球多中心模式不僅加速了臨床試驗(yàn)進(jìn)程，更打通了藥物國際化的通路，為國產(chǎn)創(chuàng)新藥出海樹立標(biāo)桿。
面向未來：III期研究加速推進(jìn)，惠及全球患者
YL201作為首個(gè)在EBV相關(guān)腫瘤中顯示出顯著療效的B7H3靶向ADC，為這些難治性腫瘤患者提供了新的治療選擇。本研究結(jié)果為YL201的進(jìn)一步開發(fā)提供了強(qiáng)有力的支持。目前，針對小細(xì)胞肺癌和鼻咽癌的3期臨床試驗(yàn)已經(jīng)啟動（NCT06612151和NCT06629597），將評估YL201在更大規(guī)模患者群體中的長期療效和安全性。期待YL201的后續(xù)結(jié)果，未來造福更多的腫瘤患者。
團(tuán)隊(duì)合影
中山大學(xué)腫瘤防治中心張力教授、趙洪云教授，宜聯(lián)生物薛彤彤博士為該文章的通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心馬宇翔副主任醫(yī)師、楊云鵬主任醫(yī)師、黃巖主任醫(yī)師、方文峰教授、薛錦慧醫(yī)師、山東省腫瘤醫(yī)院孟祥姣教授，浙江省腫瘤范云教授，MD Anderson Cancer Center的Siqing Fu教授為該文章的共同第一作者。
研究者簡介：
通訊作者 張力教授
中山大學(xué)腫瘤防治中心內(nèi)科主任導(dǎo)師、博士生導(dǎo)師、二級教授、肺癌首席專家
中國抗癌協(xié)會（CACA）癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會主任委員
中國抗癌協(xié)會（CACA）腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會候任主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）免疫治療專家委員會主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專家委員會副主任委員
中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）腫瘤支持與康復(fù)治療專家委員會副主任委員
廣東省醫(yī)學(xué)會臨床研究學(xué)分會主任委員
廣東省臨床醫(yī)學(xué)會精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會主任委員
通訊作者 趙洪云教授
中山大學(xué)腫瘤防治中心I期病房主任，臨床研究部副主任，教授，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師
廣東省臨床醫(yī)學(xué)學(xué)會肺癌精準(zhǔn)治療及臨床研究專委會主任委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會青年委員會副主任委員
廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)委員會青年委員會副主任委員
《健康中國2030》腫瘤健康之“肺癌規(guī)范化診療”項(xiàng)目組專家顧問
第一作者 馬宇翔副主任醫(yī)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心腫瘤學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師
中山大學(xué)腫瘤防治中心臨床試驗(yàn)中心I期病房副主任醫(yī)師
廣東省臨床醫(yī)學(xué)會肺癌精準(zhǔn)治療與臨床研究專業(yè)委員會秘書
廣東省抗癌協(xié)會化療專業(yè)青年委員會委員
來源：內(nèi)科、I期病房
文：馬宇翔
編輯：趙現(xiàn)廷 審核：陳鋆 審核發(fā)布：文朝陽、周昕熙
文章來源：中山大學(xué)腫瘤防治中心訂閱號
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