撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
骨骼肌的收縮能力讓我們的身體能夠活動——從行走、跳躍到呼吸和眨眼。所有骨骼肌的收縮都起源于運動神經(jīng)元與肌肉纖維之間的連接處。神經(jīng)元在這里釋放一種名為乙酰膽堿（ACh）的遞質(zhì)。這些分子與肌肉細(xì)胞上的乙酰膽堿受體（AChR）結(jié)合，觸發(fā)離子內(nèi)流，進(jìn)而導(dǎo)致肌肉收縮。
2024 年 7 月 31 日，加州大學(xué)圣地亞哥分校RyanHibbs團(tuán)隊（李歡歡為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表論文【1】，首次解析了乙酰膽堿受體（AChR）的 3D 結(jié)構(gòu)圖像，揭示了肌肉發(fā)育過程中 AChR 的結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變，為治療肌肉相關(guān)疾病奠定了基礎(chǔ)。
2025 年 4 月 8 日，加州大學(xué)圣地亞哥分校RyanHibbs教授團(tuán)隊（李歡歡為第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Autoimmune mechanisms elucidated through muscle acetylcholine receptor structures 的研究論文【2】。
該研究確定了成年人肌肉乙酰膽堿受體（AChR）結(jié)合來自重癥肌無力（MG）患者的單克隆抗體的七種不同高分辨率結(jié)構(gòu)，繪制出了 AChR 的免疫學(xué)表位圖，揭示了重癥肌無力患者體內(nèi)抗體的表位多樣性和不同的致病機(jī)制——包括受體阻斷、受體內(nèi)吞以及補(bǔ)體激活。
該研究利用來自六位重癥肌無力（MG）患者的自身單克隆抗體，解析了這些自身抗體與肌肉乙酰膽堿受體（AChR）結(jié)合的高分辨率結(jié)構(gòu)，進(jìn)而繪制了AChR 的免疫學(xué)表位圖
，揭示了重癥肌無力患者體內(nèi)抗體表位多樣性和不同的致病機(jī)制——受體阻斷、受體內(nèi)吞和補(bǔ)體激活。
這些發(fā)現(xiàn)為重癥肌無力的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制提供了關(guān)鍵見解，讓我們首次得以直觀地看到單個重癥肌無力患者的自身抗體是如何與乙酰膽堿受體（AChR）結(jié)合并干擾其功能的，這些見解為設(shè)計能夠精準(zhǔn)針對每位患者致病機(jī)制的治療方法開辟了新途徑。
患有自身免疫疾病重癥肌無力（ myasthenia gravis，MG）的人會出現(xiàn)肌肉無力的癥狀，這種癥會影響我們用于眨眼、微笑甚至移動身體的任何肌肉。這種疾病是由于患者免疫系統(tǒng)錯誤地產(chǎn)生了攻擊 AChR 的自身抗體，導(dǎo)致神經(jīng)-肌肉之間的信息傳遞錯誤，從而導(dǎo)致肌肉無力。
現(xiàn)有的藥物通過提高乙酰膽堿水平和抑制免疫系統(tǒng)來發(fā)揮治療效果，然而，患者對治療的反應(yīng)差異很大，因此，研究人員認(rèn)為，重癥肌無力可能在不同人群具有不同的潛在機(jī)制。
在這項研究中，研究團(tuán)隊使用冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，以高分辨率探究了人體肌肉乙酰膽堿受體（AChR）的結(jié)構(gòu)細(xì)節(jié)，他們分析了六位重癥肌無力患者的自身抗體，結(jié)果顯示，這些抗體能夠以多種方式破壞受體的正常功能。
在健康人體中，乙酰膽堿（ACh）與其在骨骼肌細(xì)胞上的受體（AChR）結(jié)合，從而引發(fā)支撐日?；顒拥募∪馐湛s。而在重癥肌無力患者中，自身抗體與 AChR 結(jié)合，通過多種途徑導(dǎo)致肌肉無力。
研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，某些自身抗體阻斷了正常的乙酰膽堿（ ACh）結(jié)合過程，而其他自身抗體則激活了免疫系統(tǒng)的補(bǔ)體途徑，導(dǎo)致受體被破壞。重要的是，所有自身抗體都直接破壞了 乙酰膽堿受體（ AChR）作為離子通道的功能。這些發(fā)現(xiàn)挑戰(zhàn)了此前關(guān)于重癥肌無力患者自身抗體如何破壞 AChR 活性的觀點。
來自六位重癥肌無力患者的自身抗體與肌肉乙酰膽堿受體（AChR）的不同區(qū)域結(jié)合，通過多種機(jī)制 破壞其功能，從而引發(fā)肌無力。
論文通訊作者Ryan Hibbs教授表示，通過繪制自身抗體在 乙酰膽堿受體（ AChR）上的結(jié)合位點，我們揭示了自身抗體在重癥肌無力發(fā)病機(jī)制中的作用具有出人意料的多樣性。這一認(rèn)識有助于解釋為何一些重癥肌無力患者對當(dāng)前的治療的反應(yīng)不同，并為開發(fā)更具個性化的療法奠定了基礎(chǔ)。未來治療重癥肌無力的方法可能會針對特定的抗體相互作用，而非依賴于更普遍的免疫抑制療法。
他還表示，這項研究不僅加深了我們對重癥肌無力的認(rèn)識，還為其他自身免疫疾病提供了新見解，在這些疾病中，自身抗體攻擊離子通道，這為更精準(zhǔn)有效的治療策略帶來了希望。
論文鏈接：
1. https://www.nature.com/articles/s41586-024-07774-6
2. https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(25)00277-6
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