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突破性發(fā)現(xiàn)：溶栓時(shí)間窗可延長(zhǎng)至24小時(shí)
撰文：景勝杰
后循環(huán)缺血性卒中是臨床常見的腦血管疾病，目前國(guó)內(nèi)外指南普遍認(rèn)為靜脈溶栓必須在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)進(jìn)行[1]。這一嚴(yán)格的時(shí)間限制使許多患者錯(cuò)失治療機(jī)會(huì)。特別是在我國(guó)，由于就診延誤、交通不便等因素，相當(dāng)一部分患者無法在發(fā)病4.5小時(shí)內(nèi)到達(dá)有溶栓條件的醫(yī)院。近期，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院樓敏教授團(tuán)隊(duì)在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的研究[2]徹底改變了這一認(rèn)知。該研究證實(shí)，對(duì)于后循環(huán)缺血性卒中患者，即使在發(fā)病4.5至24小時(shí)，靜脈溶栓仍然安全有效。
圖1：文獻(xiàn)截圖
EXPECTS研究：嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)的多中心臨床試驗(yàn)
這項(xiàng)名為EXPECTS的臨床試驗(yàn)采用了前瞻性、多中心、隨機(jī)對(duì)照設(shè)計(jì)，在中國(guó)30家卒中中心招募患者。研究精心篩選了后循環(huán)卒中患者，這些患者必須符合以下條件：CT未顯示廣泛早期低密度改變，無計(jì)劃進(jìn)行血管內(nèi)取栓治療，發(fā)病時(shí)間在4.5至24小時(shí)之間。
對(duì)于無目擊發(fā)病時(shí)間的患者，估計(jì)發(fā)病時(shí)間為患者最后正常狀態(tài)與發(fā)現(xiàn)癥狀之間的中點(diǎn)時(shí)間。研究的入組標(biāo)準(zhǔn)包括：18歲以上，具有后循環(huán)卒中的臨床表現(xiàn)，PC-ASPECTS≥7分，NIHSS評(píng)分≥1分，卒中前mRS評(píng)分為0或1分。
研究將234名患者隨機(jī)分為兩組：117名患者接受阿替普酶（0.9mg/kg，最大劑量90mg）治療，另117名接受標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療治療。主要評(píng)價(jià)指標(biāo)是90天時(shí)的功能獨(dú)立性（mRS評(píng)分0-2分）。次要結(jié)局包括90天mRS評(píng)分的序數(shù)分布、90天無殘疾（mRS評(píng)分0-1分）比例、24小時(shí)和7天的主要神經(jīng)功能改善。
驚人結(jié)果：延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗顯著改善預(yù)后
入組患者中位年齡64歲，34.6%為女性，中位NIHSS評(píng)分為3分。溶栓治療在癥狀發(fā)作后中位時(shí)間564分鐘（約9.4小時(shí)）進(jìn)行，遠(yuǎn)超傳統(tǒng)4.5小時(shí)時(shí)間窗[1]。
研究的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)是，阿替普酶組90天功能獨(dú)立的比例顯著高于標(biāo)準(zhǔn)治療組（89.6%對(duì)72.6%；調(diào)整RR=1.16；P=0.01）。90天無殘疾的比例在阿替普酶組為73.9%，標(biāo)準(zhǔn)治療組為60.7%。mRS評(píng)分的序數(shù)分析顯示，阿替普酶治療帶來顯著的功能改善（調(diào)整cOR=2.12；95% CI：1.31-3.43）。
更重要的是，阿替普酶組36小時(shí)內(nèi)癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率僅為1.7%，與標(biāo)準(zhǔn)治療組的0.9%相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿替普酶組90天死亡率為5.2%，甚至低于標(biāo)準(zhǔn)治療組的8.5%。這些安全性數(shù)據(jù)證實(shí)了后循環(huán)卒中延長(zhǎng)時(shí)間窗溶栓的安全性。
圖2：90天改良Rankin量表評(píng)分分布（意向治療人群）。 改良Rankin量表評(píng)分范圍0-6分，分?jǐn)?shù)越高表示殘疾程度越重。0分：無癥狀；1分：無明顯殘疾；2分：輕度殘疾；3分：中度殘疾；4分：中重度殘疾；5分：重度殘疾；6分：死亡。
哪些患者獲益最大？亞組分析揭示關(guān)鍵人群
亞組分析進(jìn)一步揭示了不同患者群體的獲益情況。重度卒中患者（NIHSS≥10分）從阿替普酶治療中獲益尤為顯著（調(diào)整RR=2.67；95%CI：1.17-6.08）。僅使用非對(duì)比增強(qiáng)CT評(píng)估的患者也顯示出顯著獲益（調(diào)整RR=1.30；95%CI：1.03-1.64）。顱內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化患者從溶栓治療中獲益特別明顯（未調(diào)整RR=1.45；95%CI：1.09-1.95）。
最令人鼓舞的是，不同時(shí)間窗的患者——無論是4.5至9小時(shí)（調(diào)整RR=1.15；95%CI：0.91-1.44），還是9至24小時(shí)（調(diào)整RR=1.10；95%CI：0.93-1.31），甚至發(fā)病時(shí)間不明確的患者（調(diào)整RR=1.17；95%CI：0.92-1.48）——均從阿替普酶治療中獲得了類似程度的獲益。這一發(fā)現(xiàn)徹底打破了傳統(tǒng)的時(shí)間窗限制。
大血管閉塞患者中，阿替普酶治療效果（未調(diào)整RR=1.51；95% CI：0.84-2.71）似乎優(yōu)于無大血管閉塞患者（未調(diào)整RR=1.05；95% CI：0.96-1.16），這提示大血管閉塞可能是預(yù)測(cè)溶栓治療響應(yīng)的重要因素。
圖 3：主要結(jié)局的亞組分析。 主要結(jié)局為90天功能獨(dú)立性（改良Rankin量表評(píng)分0-2分）。NIHSS評(píng)分0-42，分?jǐn)?shù)越高表示神經(jīng)功能缺損越嚴(yán)重。PC-ASPECTS評(píng)分0-10，分?jǐn)?shù)越低表示后循環(huán)梗死范圍越廣泛。
研究機(jī)制解析：為什么后循環(huán)卒中可以延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗？
從病理生理學(xué)角度來看，后循環(huán)卒中可以安全有效地延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗，可能與后循環(huán)供血區(qū)域的解剖和病理生理特點(diǎn)有關(guān)。腦干和小腦由基底動(dòng)脈穿支供血，這些區(qū)域?qū)θ毖牡挚沽赡鼙却竽X半球皮質(zhì)區(qū)域更強(qiáng)[3]。已有研究表明，后循環(huán)卒中溶栓后的顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)明顯低于前循環(huán)卒中[4]。
此外，后循環(huán)卒中的癥狀往往復(fù)雜多變，可能導(dǎo)致誤診或延遲診斷，限制了緊急情況下的研究，而后循環(huán)的灌注成像仍然具有挑戰(zhàn)性，缺乏驗(yàn)證的延長(zhǎng)治療時(shí)間窗的方案。
值得一提的是，近期研究已證實(shí)血管內(nèi)取栓治療在基底動(dòng)脈閉塞中的有效性[5]。然而，由于技術(shù)限制、資源不足和高成本，血管內(nèi)治療并非隨時(shí)可用。更重要的是，即使沒有大血管閉塞，后循環(huán)卒中也可能導(dǎo)致不良預(yù)后。EXPECTS研究正是針對(duì)這一臨床需求，探索了在不計(jì)劃進(jìn)行血管內(nèi)取栓的后循環(huán)卒中患者中，延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗的可能性。
研究?jī)r(jià)值與臨床意義：為基層醫(yī)院帶來新選擇
這項(xiàng)研究的重要價(jià)值在于，它為那些錯(cuò)過黃金4.5小時(shí)時(shí)間窗的后循環(huán)卒中患者提供了新的治療希望。特別是在我國(guó)醫(yī)療資源分布不均的現(xiàn)狀下，許多基層醫(yī)院無法開展血管內(nèi)取栓治療，而延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗則可能成為這些醫(yī)療機(jī)構(gòu)的首選治療方案。
研究結(jié)果對(duì)臨床實(shí)踐具有重要指導(dǎo)意義：
1.擴(kuò)大了溶栓治療的適應(yīng)人群，使更多發(fā)病4.5至24小時(shí)的后循環(huán)卒中患者能夠獲得有效治療；
2.為無法進(jìn)行灌注成像評(píng)估的醫(yī)療機(jī)構(gòu)提供了依據(jù)，證明即使沒有灌注成像指導(dǎo)，后循環(huán)卒中患者仍可安全接受延長(zhǎng)時(shí)間窗溶栓；
3.為臨床醫(yī)生提供了更靈活的治療選擇，特別是在血管內(nèi)取栓不可及的情況下；
4.可能改變后循環(huán)卒中的急診轉(zhuǎn)運(yùn)策略，即使超過傳統(tǒng)4.5小時(shí)時(shí)間窗，仍應(yīng)考慮將患者轉(zhuǎn)送至具備溶栓條件的醫(yī)院。
當(dāng)然，該研究也存在局限：研究主要納入輕度卒中患者，對(duì)中重度卒中的指導(dǎo)價(jià)值有限；這是一項(xiàng)開放標(biāo)簽試驗(yàn)；入組人群主要為中國(guó)漢族人群；試驗(yàn)組之間卒中機(jī)制存在一些不平衡；部分病例診斷僅依賴于平掃CT和臨床特征。但這些局限并不影響研究的核心發(fā)現(xiàn)和臨床價(jià)值。
未來展望：改變卒中治療指南的里程碑研究
浙大研究團(tuán)隊(duì)的這一突破性發(fā)現(xiàn)，很可能在未來影響國(guó)內(nèi)外后循環(huán)卒中的診療指南。隨著該研究結(jié)果的推廣應(yīng)用，未來可能會(huì)看到國(guó)內(nèi)外卒中指南修訂后循環(huán)卒中的溶栓時(shí)間窗，將其延長(zhǎng)至24小時(shí)；開發(fā)針對(duì)后循環(huán)卒中的特定評(píng)估工具和治療方案；進(jìn)一步探索其他亞型卒中的延長(zhǎng)溶栓時(shí)間窗可能性；設(shè)計(jì)更精準(zhǔn)的影像學(xué)和臨床評(píng)估方法，以識(shí)別最適合延長(zhǎng)時(shí)間窗溶栓的后循環(huán)卒中患者。
對(duì)于臨床神經(jīng)科醫(yī)生而言，這一研究提示我們應(yīng)當(dāng)重新審視后循環(huán)卒中的治療策略。即使患者錯(cuò)過了傳統(tǒng)的“黃金4.5小時(shí)”，只要符合條件，仍有機(jī)會(huì)從靜脈溶栓中獲益。這無疑為我國(guó)數(shù)以萬計(jì)的卒中患者帶來了新的希望，將大大提高卒中患者的康復(fù)率和生活質(zhì)量。
參考文獻(xiàn)
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責(zé)任編輯：夢(mèng)琳
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