每經(jīng)記者：陳星 每經(jīng)編輯：董興生
作為一種常見的神經(jīng)退化性疾病，阿爾茨海默?。ˋD）困擾著大量患者及家庭，嚴(yán)重影響患者生存質(zhì)量的同時(shí)，也造成沉重照護(hù)負(fù)擔(dān)和龐大社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本。
在致病機(jī)制未明確的背景下，大量新藥研發(fā)在中途折戟。據(jù)美國(guó)藥物生產(chǎn)與研發(fā)協(xié)會(huì)數(shù)據(jù)，全球累計(jì)在阿爾茨海默病上的研發(fā)投入超過6000億美元，失敗的臨床藥物超過300種，失敗率高達(dá)99.6%。近年來，隨著兩款單抗新藥前后上市，阿爾茨海默病的主流假說淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)瀑布假說得到進(jìn)一步印證。今年3月，禮來旗下的多奈單抗在國(guó)內(nèi)商業(yè)化上市。
近日，四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任、教授商慧芳在接受《每日經(jīng)濟(jì)新聞》記者專訪時(shí)表示，這些清除淀粉樣蛋白斑塊新藥的上市意味著阿爾茨海默病從對(duì)癥治療進(jìn)入了疾病修飾治療的新階段。隨著更多阿爾茨海默病新藥成功上市，未來針對(duì)阿爾茨海默病的治療可能是非單一靶點(diǎn)的治療，而是采用針對(duì)多靶點(diǎn)的雞尾酒療法，以實(shí)現(xiàn)更好的治療獲益。
早期阿爾茨海默病治療迎來藥物突破，實(shí)現(xiàn)疾病修飾治療
在未被攻克的疾病中，阿爾茨海默病是“溫和”但致命的一種?！皽睾汀痹谟?，它的進(jìn)程往往需要多年時(shí)間，且患者及家屬在初期感知程度較低，不會(huì)迅速威脅患者生命；致命在于，它一旦開始就無法逆轉(zhuǎn)，患者的生命質(zhì)量將隨病情進(jìn)展不斷下降，也給家屬及社會(huì)造成極大照護(hù)負(fù)擔(dān)。
商慧芳表示，阿爾茨海默病是最常見的神經(jīng)退化性疾病。患病幾率隨年齡增長(zhǎng)而增加，65歲人群的患病幾率在5%左右，80歲人群的患病幾率則增長(zhǎng)至約20%。根據(jù)觀察，一個(gè)普通阿爾茨海默病病人從出現(xiàn)癥狀到最終去世往往會(huì)經(jīng)過10到12年，其間經(jīng)歷從早期到中期、再到晚期的病情變化。
華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科副主任商慧芳 圖片來源：受訪者共圖
從阿爾茨海默病的特點(diǎn)來看，如果能在早期發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)，將大大減輕患者及家屬的疾病負(fù)擔(dān)。在關(guān)于阿爾茨海默病的機(jī)制假說中，淀粉樣蛋白（Aβ）級(jí)聯(lián)瀑布假說、Tau蛋白異常磷酸化假說、膽堿能假說等較為主流。其中，Aβ級(jí)聯(lián)假說占據(jù)主導(dǎo)地位，也是制藥界最主流的路徑。而近年來兩款單抗新藥闖過臨床關(guān)并獲批上市，也倒推印證了Aβ作為阿爾茨海默病藥物研發(fā)靶點(diǎn)的可行性。
其中，侖卡奈單抗的作用機(jī)制在于，在更早期阻止Aβ聚集形成斑塊；而于去年獲得中國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局注冊(cè)批準(zhǔn)的多奈單抗主要機(jī)制在于清除已經(jīng)形成的淀粉樣斑塊，并可實(shí)現(xiàn)清除后停止治療。禮來方面此前公布的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，在疾病進(jìn)展較早的人群中，接受多奈單抗注射液治療的患者疾病進(jìn)展顯著減緩了35%，在整體人群中，藥物治療則顯著減緩了22%。
商慧芳表示，相較于此前的對(duì)癥治療藥物，前述單抗藥物可以稱為疾病修飾治療，能讓疾?。ㄉ窠?jīng)退化）的發(fā)展速度從陡然下降變得更為平緩下降。
腰椎穿刺、PET-CT可用于檢測(cè)阿爾茨海默病，但臨床推廣效果欠佳
但值得注意的是，制藥界在阿爾茨海默病新藥領(lǐng)域取得的突破仍集中在早期階段，中晚期阿爾茨海默病還面臨巨大的治療空白。
商慧芳認(rèn)為，基于其他致病假說的阿爾茨海默病新藥仍在推進(jìn)中，并可能帶來該疾病治療的新突破?！鞍柎暮Ｄ∵€有另一個(gè)病理標(biāo)志——異常磷酸化Tau蛋白沉積導(dǎo)致的神經(jīng)原纖維纏結(jié)，也會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞甚至膠質(zhì)細(xì)胞等遭受損害，從而產(chǎn)生更廣泛的炎癥損傷。我們期待基于其他病理假說的新藥能夠?qū)崿F(xiàn)更大的阿爾茨海默病治療獲益?！?/p>
記者注意到，今年1月，強(qiáng)生已經(jīng)宣布其在研靶向Tau蛋白的單抗Posdinemab獲美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）快速通道資格，用于治療早期阿爾茨海默病患者，目前Posdinemab正在開展IIb期臨床研究，期待能獲得陽(yáng)性試驗(yàn)結(jié)果。
但商慧芳還提到，雖然治療手段在豐富，但在阿爾茨海默病早期及時(shí)進(jìn)行發(fā)現(xiàn)干預(yù)仍然至關(guān)重要。因?yàn)橐坏┘膊∵M(jìn)展到晚期，神經(jīng)細(xì)胞已經(jīng)死亡后無法再生，即使清除了淀粉樣蛋白斑塊和異常磷酸化的Tua蛋白也沒有明顯意義。
哪些人群需要特別注重篩查阿爾茨海默?。可袒鄯急硎?，淀粉樣蛋白前體基因（APP）、早老素1（PSEN1）、早老素2（PSEN2）這三個(gè)基因是非常明確的引起常染色體顯性遺傳阿爾茨海默病的致病基因。如果有阿爾茨海默病家族病史，自身又檢測(cè)出攜帶致病基因的致病位點(diǎn)，將來的發(fā)病幾率則是100%。而如果自身沒有攜帶致病基因，但有風(fēng)險(xiǎn)基因，例如最強(qiáng)的風(fēng)險(xiǎn)基因是載脂蛋白E（AopE）基因，攜帶兩個(gè)E4基因型會(huì)比普通人發(fā)生阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)高12倍，只有一個(gè)E4基因型則風(fēng)險(xiǎn)比普通人增加3到5倍。
一旦被明確為重點(diǎn)人群，可以通過腰椎穿刺和PET-CT兩種手段明確是否為阿爾茨海默病患者。
有創(chuàng)檢測(cè)是通過腰椎穿刺取出腦脊液進(jìn)行化驗(yàn)，如果腦脊液存在淀粉樣蛋白的明顯改變，則提示為阿爾茨海默??；無創(chuàng)檢測(cè)則是通過PET-CT檢測(cè)大腦中是否存在淀粉樣蛋白斑塊以及其沉積部位。
但商慧芳坦言，目前，腰椎穿刺的接受程度較低，而PET-CT由于需要注射示蹤劑等原因，臨床中做PET-CT患者等待的時(shí)間較長(zhǎng)，且這種檢查方式需要醫(yī)生具備較強(qiáng)的判斷能力和豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)，因此在基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中并不普及。
一位阿爾茨海默病患者正在接受入院輸液治療 圖片來源：受訪者供圖
在檢測(cè)手段推廣效果欠佳的背景下，阿爾茨海默病的早診率較低。數(shù)據(jù)顯示，目前早期AD就診率為28.6%，輕度認(rèn)知障礙（MCI）就診率僅為2.8%，大多數(shù)患者一經(jīng)確診即為中晚期，喪失了獲得早期診療的機(jī)會(huì)。
商慧芳強(qiáng)調(diào)，相較臨床檢測(cè)，患者自我發(fā)現(xiàn)尤其是親屬觀察與發(fā)現(xiàn)仍然至關(guān)重要。她提醒說，如果患者反復(fù)出現(xiàn)近期記憶下降、詞不達(dá)意等表達(dá)障礙，家屬應(yīng)該區(qū)分該病的早期癥狀和自然衰老之間的區(qū)別，并到醫(yī)院尋求正規(guī)診療建議。
盡早發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病，不僅是對(duì)個(gè)體病情的及早干預(yù)，也是從藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)角度盡可能降低該疾病的社會(huì)負(fù)擔(dān)。一項(xiàng)研究顯示，2015年中國(guó)AD患者的年總費(fèi)用約占國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值的1.47%，達(dá)1.1萬億元人民幣。據(jù)推算，到2030年我國(guó)阿爾茨海默病社會(huì)經(jīng)濟(jì)成本將達(dá)到3.2萬億元，在2050年達(dá)到11.9萬億元。一項(xiàng)研究顯示，中度、重度阿爾茨海默病的醫(yī)療成本是輕度阿爾茨海默病的1.3倍、2.1倍。
熱門跟貼