4月10日，復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授領銜團隊發(fā)布的一項研究顯示，該團隊在前期開展的HER2陽性乳腺癌新輔助精準治療臨床試驗基礎上，結合數(shù)字病理和空間組學技術，首次系統(tǒng)揭示了影響新一代抗HER2 ADC（抗體-藥物偶聯(lián)物）藥物療效的腫瘤空間特征，并利用人工智能方法構建了首個可以預測新一代抗HER2 ADC藥物療效的實用模型，為這類新型抗腫瘤藥物的精準應用提供了有力參考工具。國際權威學術期刊《癌細胞》（Cancer Cell，影響因子48.8）在線發(fā)表了這項重要成果，并同期配發(fā)評述，稱贊該研究“向著ADC的精準應用邁出了重要一步”（represents a significant step toward ADC precision therapy）。
抗腫瘤“魔法子彈”亟需療效預測實用工具
乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)分子特征可以細分為多種亞型。其中，HER2陽性乳腺癌是一類以HER2基因擴增和過表達為特征的分子亞型，約占所有乳腺癌的15%~20%，具有侵襲性強、易復發(fā)轉(zhuǎn)移的特點。
腫瘤醫(yī)院乳腺外科主任兼大外科主任邵志敏教授說，HER2即“人表皮生長因子受體-2”，是乳腺癌重要的驅(qū)動基因和預后指標，同時也是腫瘤靶向治療的重要靶點。隨著靶向治療藥物的突破性進展，HER2陽性乳腺癌已成為實體瘤靶向治療研究的典范。
近年來，抗體-藥物偶聯(lián)物（ADC）發(fā)展迅速，以德曲妥珠單抗（T-DXd）和瑞康曲妥珠單抗（SHR-A1811）為代表的新一代抗HER2 ADC藥物，正在重塑乳腺癌的臨床用藥格局。
邵志敏教授解釋說，ADC藥物由單克隆抗體、連接子和細胞毒性藥物三部分組成。相較于傳統(tǒng)化療“大范圍轟炸”的方式，ADC藥物治療就像是給“化療子彈”（細胞毒性藥物）加裝了自動導航的“魔法”（單克隆抗體），將治療藥物精準傳遞至腫瘤組織內(nèi)部，在實現(xiàn)精準殺滅腫瘤的同時，減少對正常器官和組織的損傷。
現(xiàn)有研究表明，不同患者對新一代抗HER2 ADC藥物的敏感性存在顯著差異，其內(nèi)在機制涉及復雜的腫瘤異質(zhì)性和腫瘤微環(huán)境特征。然而，臨床上對其敏感性標志物和耐藥機制仍缺乏系統(tǒng)認識，也缺乏能夠預測其療效的實用工具來指導患者的精準用藥，相關研究仍處于“空白”狀態(tài)。
空間組學和AI技術揭示影響“魔法子彈”療效的腫瘤空間特征
目前，乳腺癌的治療效果已經(jīng)取得顯著飛躍，在復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院，乳腺癌患者的五年總體生存率已經(jīng)達到93.6%，齊肩國際發(fā)達國家水平。然而，仍有部分乳腺癌會出現(xiàn)耐藥和復發(fā)轉(zhuǎn)移，且一旦復發(fā)轉(zhuǎn)移療效不佳，HER2陽性乳腺癌就占其中相當一部分。
為突破乳腺癌的治療瓶頸，腫瘤醫(yī)院邵志敏教授領銜團隊開展了一系列臨床研究。FASCINATE-N是一項腫瘤醫(yī)院發(fā)起的II期乳腺癌新輔助治療平臺型臨床研究。其中的HER2陽性乳腺癌治療臂對比了各種新型抗HER2治療方案與目前標準“雙靶”治療方案的有效性與安全性。前期研究結果顯示，國產(chǎn)新一代ADC藥物SHR-A1811單藥方案的病理完全緩解（pCR）率達到63%，與標準四藥化療聯(lián)合“雙靶”方案療效相當，且安全性總體可控，有望在未來成為抗HER2靶向治療的“新基石”。為了在未來更好地使用這種藥物，讓更多患者獲益，邵志敏教授帶領團隊進一步開展了轉(zhuǎn)化研究，以加深對這一藥物的了解，明確其敏感人群和作用機制。
基于新一代ADC藥物的藥理作用特點（與微環(huán)境免疫細胞互作、旁觀者效應等），研究者借助AI技術，解析了腫瘤的空間結構。研究結果顯示，腫瘤空間特征在HER2陽性乳腺癌患者中對ADC藥物SHR-A1811這一“魔法子彈”治療的反應中發(fā)揮了關鍵作用，并且在不同激素受體（HR）亞組中存在顯著差異。
在HR陰性亞組中，免疫微環(huán)境的空間特征與療效顯著相關。在療效較好的患者中，基線穿刺樣本中的免疫細胞更加富集，且免疫細胞與腫瘤細胞的距離更短，H&E圖像上表現(xiàn)為免疫細胞向腫瘤細胞巢的浸潤更加顯著?？臻g組學數(shù)據(jù)顯示，各種浸潤的免疫細胞中，細胞毒性T細胞與療效的關系最為密切；而在療效不佳的患者中，不僅免疫細胞的浸潤程度更低，細胞毒性T細胞與腫瘤細胞間的PD-1/PD-L2互作也更加顯著。
在HR陽性亞組中，HER2強陽性腫瘤細胞的空間分布與療效的關系更為密切。研究人員發(fā)現(xiàn)，在療效較好的患者的腫瘤中，HER2強陽性細胞的聚集程度更低，空間分布更加均勻；而療效不佳的患者的腫瘤中，HER2強陽性細胞聚集程度更高，形成大片、成簇的腫瘤細胞巢。空間組學數(shù)據(jù)進一步的分析發(fā)現(xiàn)這種成簇分布的空間特征，與腫瘤細胞中調(diào)高的腔面樣分子特征相關。
值得一提的是，研究團隊發(fā)現(xiàn)上述腫瘤空間特征與傳統(tǒng)雙靶治療的療效無關，提示這些特征是新一代抗HER2 ADC藥物所特有的。
建立首個預測新一代“魔法子彈”療效精準模型
為更好將上述發(fā)現(xiàn)應用于指導藥物治療，研究團隊進一步整合了患者的臨床病理特征、H&E染色數(shù)字病理圖像和HER2免疫組化染色數(shù)字病理圖像，并應用人工智能方法提取和篩選關鍵變量，建立了能夠預測新一代ADC藥物SHR-A1811的實用模型，并證明了模型的良好性能。
邵志敏教授說，該研究首次系統(tǒng)地揭示了腫瘤空間特征對新一代抗HER2 ADC藥物療效的影響，為進一步研究該類藥物的敏感和耐藥機制奠定了基礎。同時，該研究結合人工智能技術，建立了首個可以準確預測新一代抗HER2 ADC藥物療效的模型，為這類新型藥物的精準應用提供了參考工具。
復旦大學附屬腫瘤醫(yī)院邵志敏教授、江一舟教授、楊文濤教授和李俊杰副主任醫(yī)師為本文通訊作者。
原標題：《復旦腫瘤醫(yī)院首創(chuàng)！人工智能模型指導新一代“魔法子彈”用藥》
欄目編輯：陸梓華 題圖來源：受訪者提供
來源：作者：新民晚報 左妍 通訊員 馬丁 王廣兆
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