前言
德曲妥珠單抗（T-DXd）作為新一代抗體偶聯(lián)藥物（ADC），在國(guó)內(nèi)獲批晚期乳腺癌、胃癌、肺癌多個(gè)適應(yīng)證并廣泛應(yīng)用于臨床。隨著T-DXd在國(guó)內(nèi)臨床應(yīng)用逐步增加，其安全性及不良反應(yīng)管理愈發(fā)受到重視，其中包括臨床醫(yī)生較為關(guān)注的間質(zhì)性肺?。↖LD）。T-DXd相關(guān)ILD多為1~2級(jí)1-4。實(shí)施全程、科學(xué)的臨床管理有助于進(jìn)一步降低嚴(yán)重ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，實(shí)現(xiàn)更安全使用T-DXd的目標(biāo)。
近期，《德曲妥珠單抗所致間質(zhì)性肺病全程管理策略》一文在《中國(guó)癌癥雜志》正式發(fā)表5，文章結(jié)合臨床研究方案管理標(biāo)準(zhǔn)及國(guó)內(nèi)外真實(shí)世界管理經(jīng)驗(yàn)，從患者篩查、患者教育、ILD監(jiān)測(cè)、診斷和治療等方面對(duì)T-DXd所致ILD全程管理策略進(jìn)行總結(jié)和討論，為ILD的早期識(shí)別、及時(shí)診斷和妥善管理提供了有價(jià)值的參考。在此背景下，醫(yī)脈通特邀文章第一作者復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院張劍教授，深入解讀T-DXd所致ILD全程管理策略，探討早期識(shí)別和患者教育在藥物不良反應(yīng)管理過(guò)程中的關(guān)鍵作用。
醫(yī)脈通：近日，《德曲妥珠單抗所致間質(zhì)性肺病全程管理策略》一文發(fā)表于《中國(guó)癌癥雜志》，為T(mén)-DXd所致ILD的早期識(shí)別、及時(shí)診斷和妥善管理提供了有價(jià)值的參考依據(jù)。請(qǐng)您簡(jiǎn)要介紹文章主要內(nèi)容，以及藥物所致ILD的流行病學(xué)和管理現(xiàn)狀。
張劍教授
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
近年來(lái)我們對(duì)T-DXd的了解愈發(fā)深入，其臨床應(yīng)用也越來(lái)越廣泛。T-DXd作為ADC的代表性藥物之一，在乳腺癌、胃癌、肺癌等多個(gè)實(shí)體瘤中的臨床研究成果斐然。目前T-DXd已獲批乳腺癌、胃癌、肺癌相關(guān)適應(yīng)證，其中乳腺癌的2項(xiàng)適應(yīng)證已被納入2024年新版國(guó)家醫(yī)保藥品目錄。作為抗腫瘤治療的新選擇與新希望，T-DXd在臨床中的應(yīng)用率逐漸提升，我們對(duì)其不良反應(yīng)的關(guān)注度也不斷提高。其中ILD這一潛在的、臨床較為關(guān)注的不良反應(yīng)值得我們高度重視，并需要進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)其監(jiān)測(cè)與管理。
整體而言，T-DXd安全性良好，多數(shù)不良反應(yīng)可管理、患者可耐受1-4。在ILD的發(fā)生率方面，相關(guān)研究1-4,6-16顯示，接受T-DXd治療患者的ILD整體發(fā)生率不高，為3.2%-16.7%，且多為低級(jí)別，1-2級(jí)ILD發(fā)生率為3.2%-16%，≥3級(jí)發(fā)生率為0%-4.2%；從治療起始至首次發(fā)生ILD的中位時(shí)間約為80-246天3,9-11,14-16，大多數(shù)ILD事件發(fā)生在T-DXd治療的第1年1,7，ILD從發(fā)生到痊愈的中位持續(xù)時(shí)間為36-76天9,15-16。及時(shí)、有效、規(guī)范化的臨床管理，可降低ILD嚴(yán)重事件的發(fā)生率，改善患者預(yù)后，為患者帶來(lái)更長(zhǎng)的生存時(shí)間和更高的生活質(zhì)量。
然而，從當(dāng)前國(guó)內(nèi)ILD的管理現(xiàn)狀來(lái)看，部分臨床醫(yī)生對(duì)ILD認(rèn)知不足，盡管專(zhuān)家學(xué)者在各類(lèi)場(chǎng)合中反復(fù)強(qiáng)調(diào)抗腫瘤治療中ILD管理的重要性，但部分地區(qū)的醫(yī)生在這方面的認(rèn)識(shí)仍有待加強(qiáng)，規(guī)范化管理能力也亟需提高?；诖耍?strong>我與胡夕春教授、韓茜教授、徐菲教授等十余位專(zhuān)家，結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究進(jìn)展與臨床經(jīng)驗(yàn)，整理出《德曲妥珠單抗所致間質(zhì)性肺病全程管理策略》，為ILD的臨床管理提供有價(jià)值的參考。為提升臨床醫(yī)生對(duì)藥物所致ILD的認(rèn)識(shí)，加深大家對(duì)ILD規(guī)范化管理重要性的理解，這份策略不僅全面闡述了ILD的流行病學(xué)、病因及高危因素，也結(jié)合了國(guó)內(nèi)外臨床管理經(jīng)驗(yàn)，從患者篩查、患者教育、ILD監(jiān)測(cè)、診斷與治療等各個(gè)環(huán)節(jié)，對(duì)ILD的全程管理進(jìn)行了系統(tǒng)總結(jié)。
在管理策略中，我們特別強(qiáng)調(diào)了ILD早期識(shí)別的重要性，因?yàn)樵缙谧R(shí)別和干預(yù)不僅能降低嚴(yán)重ILD事件的發(fā)生率，還能保障T-DXd的長(zhǎng)期持續(xù)治療，為患者帶來(lái)充分的治療獲益。不過(guò)，ILD臨床癥狀多樣且復(fù)雜，缺乏特異性表現(xiàn)，輕癥ILD可能無(wú)明顯癥狀，需通過(guò)定期高分辨率CT（HRCT）監(jiān)測(cè)才能發(fā)現(xiàn)。因此，在T-DXd所致ILD的全程管理中，早期識(shí)別既是關(guān)鍵重點(diǎn)，也是重大挑戰(zhàn)。
當(dāng)然，除了T-DXd外，臨床中也有很多其它抗腫瘤藥物可引發(fā)ILD，不同抗腫瘤藥物的ILD發(fā)生率存在差異，從<1%至60%不等17。臨床上常見(jiàn)的可引起ILD的抗腫瘤藥物包括博來(lái)霉素（ILD發(fā)生率6.8%-21%）、吉西他濱（ILD發(fā)生率1.1%-3.9%）、EGFR靶向藥物（ILD發(fā)生率0.9%-5.9%）、mTOR抑制劑（ILD發(fā)生率2.8%-58.0%）、免疫檢查點(diǎn)抑制劑（ILD發(fā)生率1.1%-11.7%）等17。所以在臨床實(shí)踐中，特別是當(dāng)ADC聯(lián)合用藥時(shí)，我們必須時(shí)刻保持高度警惕。例如，目前雖然缺乏大樣本研究以明確ADC藥物聯(lián)合免疫治療是否會(huì)增加ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但我們不能掉以輕心。只有時(shí)刻保持警覺(jué)，才有可能實(shí)現(xiàn)ILD的早期識(shí)別與早期干預(yù)，從而優(yōu)化患者體驗(yàn)，確?；颊攉@得最佳的治療效果。
醫(yī)脈通：請(qǐng)您結(jié)合研究進(jìn)展及臨床經(jīng)驗(yàn)，談?wù)効赏ㄟ^(guò)哪些措施進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)ILD的早期識(shí)別？
張劍教授
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
首先要對(duì)患者本身發(fā)生ILD的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，之后對(duì)高?；颊哌M(jìn)行篩查，通過(guò)篩查助力實(shí)現(xiàn)ILD的早期識(shí)別。Tarantino教授等18曾基于真實(shí)世界管理經(jīng)驗(yàn)，提出了針對(duì)T-DXd所致ILD的“5S”原則，包括“Screen篩查”、“Scan掃描”（通常通過(guò)CT實(shí)現(xiàn)）、“Synergy協(xié)作”、“Suspend treatment暫停治療”以及“Steroids激素”（用于快速控制ILD）?；凇癝creen篩查”原則，我們?cè)诨颊呓邮躎-DXd治療前應(yīng)全面評(píng)估ILD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，排查患者是否存在以下ILD高危因素19-21：
患者因素：年齡≥60歲、吸煙史、中/重度腎損害、基線(xiàn)/既往患有ILD或其他肺部疾病、ILD遺傳易感史/家族史、男性等；
抗腫瘤治療相關(guān)因素：是否有胸部治療史、是否使用了其他可能引發(fā)ILD的藥物、是否聯(lián)合使用增加其他抗腫瘤藥物（如ADC聯(lián)合免疫治療）等。
值得關(guān)注的是，即便患者存在ILD相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)，臨床仍可通過(guò)評(píng)估患者的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比來(lái)綜合判斷患者是否適合T-DXd治療。若高?；颊呓?jīng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后仍確需使用T-DXd，則應(yīng)在T-DXd治療期間增加監(jiān)測(cè)頻率，以實(shí)現(xiàn)ILD的早期識(shí)別，降低嚴(yán)重ILD事件的發(fā)生率。
此外，在ILD的早期識(shí)別中，患者教育的作用也不容忽視。在首次治療前，我們應(yīng)充分向患者及其家屬進(jìn)行宣教，告知ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度，并強(qiáng)調(diào)若患者出現(xiàn)持續(xù)干咳或呼吸困難加重等ILD疑似癥狀時(shí)，務(wù)必及時(shí)于門(mén)診或急診就醫(yī)，并通過(guò)血氧飽和度監(jiān)測(cè)、HRCT檢查及肺彌散功能監(jiān)測(cè)等手段進(jìn)行診斷和排除診斷。這不僅有助于避免延誤診治，還能實(shí)現(xiàn)ILD的早期控制。對(duì)于輕癥ILD（1級(jí)），很多國(guó)內(nèi)外指南支持ILD恢復(fù)至0級(jí)后，可在密切監(jiān)測(cè)下繼續(xù)用藥，但在再次給藥時(shí)需加強(qiáng)患者教育，以避免ILD的再次發(fā)生及嚴(yán)重程度級(jí)別的升高。
臨床上1級(jí)ILD通常無(wú)癥狀，需通過(guò)影像學(xué)篩查才能發(fā)現(xiàn)，因此在ILD的早期識(shí)別中，定期監(jiān)測(cè)非常重要。所以建議患者在條件允許的情況下定期進(jìn)行HRCT檢查（監(jiān)測(cè)頻率至少12周一次），同時(shí)高?；颊哌€需要增加監(jiān)測(cè)頻率（建議6-9周一次），并結(jié)合臨床醫(yī)生的治療經(jīng)驗(yàn)，給予適當(dāng)?shù)墓芾?。若患者出現(xiàn)與ILD相符的影像學(xué)改變時(shí)，應(yīng)考慮疑似ILD并立即中斷T-DXd治療，同時(shí)迅速進(jìn)行進(jìn)一步檢查和處理。
醫(yī)脈通：患者的積極反饋可有效減少?lài)?yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生。請(qǐng)分享您認(rèn)為臨床工作中T-DXd治療前的患者教育要點(diǎn)？此外，您認(rèn)為目前患者教育工作有哪些改進(jìn)方向？
張劍教授
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院
患者教育在疾病診治的各個(gè)環(huán)節(jié)，特別是在管理不良反應(yīng)方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。臨床實(shí)踐中許多不良反應(yīng)通常是由患者自行報(bào)告的，并且治療決策也需要醫(yī)患雙方共同協(xié)商后才能制定，因此患者教育在推動(dòng)醫(yī)患協(xié)同合作、實(shí)現(xiàn)高效不良反應(yīng)過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。
那么針對(duì)T-DXd治療前的患者教育，有哪些關(guān)鍵要點(diǎn)呢？首先，臨床醫(yī)生應(yīng)明確告知患者T-DXd治療期間ILD的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以及ILD發(fā)生后可能導(dǎo)致的后果，一旦出現(xiàn)相關(guān)癥狀務(wù)必及時(shí)報(bào)告。其次，告知患者需留意的癥狀和體征，如發(fā)熱、乏力以及呼吸困難、咳嗽、胸悶、胸痛、氣促等呼吸道癥狀，并強(qiáng)調(diào)一旦出現(xiàn)這些情況應(yīng)立即前往醫(yī)院就診，必要時(shí)于急診就醫(yī)。最后，告知患者在T-DXd治療期間定期進(jìn)行HRCT檢查的必要性，并根據(jù)患者的具體情況告知合適的監(jiān)測(cè)頻率，對(duì)于高?；颊撸鼞?yīng)解釋增加監(jiān)測(cè)頻率的原因。
目前，腫瘤患者教育工作仍有許多可進(jìn)步的空間。例如，我們應(yīng)秉持“因人而異、因地制宜”原則，根據(jù)患者不同的教育背景和文化程度，量身定制患教材料，如圖文手冊(cè)、短視頻等；建立患者反饋機(jī)制，通過(guò)問(wèn)卷調(diào)查等方式定期收集患者接受教育后的反饋，了解其理解程度，以便動(dòng)態(tài)調(diào)整患教策略。此外，若能建立ILD數(shù)據(jù)庫(kù)，共享ILD管理經(jīng)驗(yàn)，借助電子化信息平臺(tái)對(duì)接受T-DXd治療的患者進(jìn)行標(biāo)注，也將有助于提高醫(yī)護(hù)人員的重視程度，并精準(zhǔn)開(kāi)展患教工作。總之，患者教育不僅是在傳遞信息，更是在搭建醫(yī)患信任的橋梁。只有通過(guò)通俗易懂的語(yǔ)言和精準(zhǔn)的策略，使全程管理理念和觀(guān)念深入人心，我們才能真正實(shí)現(xiàn)患者教育的目標(biāo)，為患者帶來(lái)更好的治療體驗(yàn)和預(yù)后。
- 張劍教授 -
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院腫瘤內(nèi)科主任醫(yī)師、博導(dǎo)、一期臨床試驗(yàn)病房主任
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院福建醫(yī)院臨床研究中心主任
中國(guó)醫(yī)藥教育協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主委
中國(guó)老年保健協(xié)會(huì)腫瘤防治與臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主委
長(zhǎng)江學(xué)術(shù)帶乳腺聯(lián)盟YBCSG主委
上海市抗癌協(xié)會(huì)腫瘤藥物臨床研究專(zhuān)業(yè)委員會(huì)候任主委
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委
CSCO 腫瘤支持與康復(fù)治療專(zhuān)家委員會(huì)常委
CSCO 乳腺癌專(zhuān)家委員會(huì)委員
國(guó)家藥品監(jiān)督管理局CDE外聘專(zhuān)家、首批化藥臨床兼職審評(píng)員
《Diseases ＆ Research》副主編、人衛(wèi)《腫瘤綜合治療電子雜志》副主編
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