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在癌癥的晚期階段，患者常常會(huì)經(jīng)歷一種名為惡病質(zhì)（Cachexia）的嚴(yán)重代謝紊亂綜合征。癥狀包括體重極速下降、肌肉和脂肪的大量流失，還伴隨著顯著的食欲下降和能量代謝紊亂。相關(guān)研究數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)約30%的癌癥死亡直接或間接與惡病質(zhì)相關(guān)。

然而，惡病質(zhì)的影響遠(yuǎn)不止身體上的消耗。許多患者還會(huì)表現(xiàn)出明顯的動(dòng)機(jī)下降，比如對(duì)日常活動(dòng)失去興趣、不愿意嘗試完成任務(wù)，甚至對(duì)原本喜歡的活動(dòng)也提不起勁。一些研究觀察顯示，即使一生保持積極樂(lè)觀的人，患上癌癥后也會(huì)陷入絕望和冷漠（apathy），失去完成各種事情的動(dòng)機(jī)。長(zhǎng)期以來(lái)，這種癥狀被認(rèn)為是身體衰弱的副作用。

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但《科學(xué)》（

Science

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對(duì)癌癥患者來(lái)說(shuō)，免疫細(xì)胞會(huì)持續(xù)釋放出各種細(xì)胞因子來(lái)促進(jìn)炎癥發(fā)生，其中IL-6是一種關(guān)鍵信號(hào)分子。IL-6不僅在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起作用，還能影響身體的能量代謝和食欲調(diào)節(jié)。惡病質(zhì)患者血液和大腦中的IL-6水平通常會(huì)顯著升高，這提示炎癥可能通過(guò)某種方式影響了大腦功能，進(jìn)而導(dǎo)致了患者的心理變化。

為了揭示其中的具體機(jī)制，研究者構(gòu)建了一批腫瘤模型小鼠。這些小鼠在腫瘤生長(zhǎng)幾周后，表現(xiàn)出了典型的惡病質(zhì)癥狀，包括體重下降、肌肉萎縮和進(jìn)食減少。與此同時(shí)，它們的行為也發(fā)生了顯著變化：小鼠在需要付出努力的任務(wù)，例如按壓杠桿獲取食物過(guò)程中會(huì)快速放棄，而健康小鼠則會(huì)堅(jiān)持更久。但與抑郁癥不同，小鼠仍然存在快樂(lè)感受，它們會(huì)對(duì)糖水表現(xiàn)出較大興趣。這表明小鼠只是單純地從失去了動(dòng)機(jī)行為。

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▲研究示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

隨著惡病質(zhì)的發(fā)展，小鼠血液和大腦中的IL-6水平同樣逐漸升高并表現(xiàn)出促炎的變化。通過(guò)對(duì)小鼠大腦的分析，研究發(fā)現(xiàn)了一個(gè)從大腦最后區(qū)（ArP）到伏隔核的神經(jīng)回路。ArP是一個(gè)位于大腦底部的特殊區(qū)域，它能夠感知血液中的信號(hào)，包括IL-6。當(dāng)IL-6水平升高時(shí)，ArP中的神經(jīng)元會(huì)被激活，并將這一信號(hào)傳遞給臂旁核（PBN）。PBN進(jìn)一步將信號(hào)傳遞給黑質(zhì)網(wǎng)狀部（SNpr），最終抑制了伏隔核中的多巴胺釋放。

這一通路像一條“警報(bào)鏈”，將外周炎癥信號(hào)轉(zhuǎn)化為大腦動(dòng)力系統(tǒng)的抑制信號(hào)。由于多巴胺是一種與動(dòng)機(jī)和獎(jiǎng)勵(lì)感密切相關(guān)的神經(jīng)遞質(zhì)。因此當(dāng)伏隔核中的多巴胺水平下降時(shí)，小鼠在面對(duì)需要付出努力的任務(wù)時(shí)會(huì)感到更加疲憊和不愿意行動(dòng)，從而表現(xiàn)出冷漠。

這一發(fā)現(xiàn)為治療惡病質(zhì)相關(guān)的心理癥狀提供了新的思路。研究人員嘗試通過(guò)注射抗IL-6抗體來(lái)降低小鼠血液中的IL-6水平。結(jié)果顯示，這種干預(yù)能夠顯著減輕小鼠的冷漠癥狀，使它們?cè)讷@取食物的任務(wù)中表現(xiàn)得更加積極。另外，通過(guò)基因編輯技術(shù)或化學(xué)干預(yù)方法破壞ArP中特定回路，這些策略同樣可以改善小鼠的動(dòng)機(jī)行為。目前，針對(duì)IL-6的抗體已經(jīng)在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等炎癥性疾病中得到了應(yīng)用，或許未來(lái)有望被重新用于治療惡病質(zhì)相關(guān)的心理癥狀。

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參考資料：

[1] Zhu, Xiaoyue Aelita, et al. "A Neuroimmune Circuit Mediates Cancer Cachexia-Associated Apathy." Science, vol. 388, no. 6642, 11 Apr. 2025, pp. eadm8857. DOI:10.1126/science.adm8857

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