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*僅供醫(yī)學(xué)專業(yè)人士閱讀參考

胃癌綜合治療及晚期胃癌免疫、免疫治療重磅更新匯總

撰文 | 山頂上的小石頭

2025年中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）指南會(huì)將于4月18-19日在泉城濟(jì)南隆重召開，在大會(huì)首日的胃癌專場(chǎng)中，中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院曲秀娟教授對(duì)“胃癌綜合治療的更新部分”進(jìn)行了分享，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院張小田教授和中山大學(xué)腫瘤防治中心王風(fēng)華教授分別就“晚期胃癌免疫治療、靶向治療的更新要點(diǎn)”作出了匯報(bào)。

醫(yī)學(xué)界特邀曲秀娟教授做客“執(zhí)筆者說(shuō)”訪談專欄分享關(guān)于綜合治療更新要點(diǎn)，并同步整理免疫、靶向治療更新部分，以饗讀者。

胃癌綜合治療篇

圖1 曲秀娟教授現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)照片

一

可手術(shù)切除胃癌的治療

▌更新1：整體治療策略

刪除IVA期胃癌推薦，將其劃定為不可切除胃癌部分；將新輔助放化療+胃切除術(shù)D2+輔助化療從I級(jí)推薦調(diào)整為II級(jí)推薦。

▌更新2：淋巴結(jié)清掃方式

刪除No.14v清掃的II級(jí)推薦，并在注釋部分進(jìn)行了說(shuō)明：雖然有回顧性研究提示臨床分期III-IV期胃中、下部患者可能從D2+No.14v淋巴結(jié)清掃中獲益，但對(duì)于進(jìn)展期胃癌患者是否需要清掃腸系膜上靜脈根部淋巴結(jié)組（No.14v）淋巴結(jié)仍然存在爭(zhēng)議。（第3版日本胃癌診治指南以不再降期作為常規(guī)D2清掃范圍，專家委員會(huì)亦認(rèn)為No.14v可能會(huì)增加手術(shù)相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)，建議此類患者先進(jìn)行新輔助治療，若考慮清掃可能獲益再進(jìn)行No.14v清掃。）

▌更新3：消化道重建部分

1.殘胃胃吻合術(shù)從II類證據(jù)調(diào)整為I級(jí)推薦（1A類證據(jù)）；

2.增加雙肌瓣吻合作為III級(jí)推薦（2B類證據(jù)）。

▌更新4：新輔助治療-（放）化療部分

1.新輔助化療DOS和FLOT4方案由II級(jí)推薦調(diào)整為I級(jí)推薦（1B類證據(jù)）；

2.新增新輔助SOX方案作為食管胃結(jié)合部腫瘤I級(jí)推薦（1A類證據(jù)）；

3.新輔助放化療由I級(jí)推薦調(diào)整為II級(jí)證據(jù)；

4.在注釋部分新增了RESOLVE研究的5年隨訪結(jié)果。

▌更新5：新輔助治療-免疫治療部分

新增：對(duì)于dMMR/MSI-H型胃癌，進(jìn)行新輔助免疫治療推薦，分別作為II級(jí)（PD-1單抗聯(lián)合CTLA-4單抗，2B類證據(jù)）和III級(jí)推薦（PD-1單抗聯(lián)合化療，2B類證據(jù)）。

增加注釋描述：MATTERHORN研究、KEYNOTE-585研究、DRAGON IV/CAP 05研究也顯示化免聯(lián)合或化靶免聯(lián)合可能為dMMR患者帶來(lái)pCR的提升，這部分患者的圍手術(shù)期免疫治療非常值得探索。

圖2 新輔助治療免疫部分更新要點(diǎn)

▌更新6：術(shù)后輔助治療部分

1.術(shù)后輔助SOX方案從II級(jí)推薦調(diào)整為I級(jí)推薦（1A類）；

2.術(shù)后輔助XELOX方案從I級(jí)推薦調(diào)整為II級(jí)推薦（1A類）；

3.注釋部分新增RESOLVE研究5年隨訪結(jié)果。

圖3 RESOLVE研究五年隨訪結(jié)果

二

不可手術(shù)切除局部進(jìn)展期胃癌

▌更新7：以綜合治療為主

1.明確人群為T4b/淋巴結(jié)融合固定；

2.根據(jù)HER2/MMR狀態(tài)分層，對(duì)HER2高表達(dá)或dMMR/MSI-H病人建議強(qiáng)化全身化療；

3.I級(jí)推薦以系統(tǒng)治療為主，兼顧系統(tǒng)和局部治療；

4.新增注釋：局部進(jìn)展期不可切除胃癌兼具局部控制困難和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移高風(fēng)險(xiǎn)，建議此類病人提交MDT會(huì)診，根據(jù)病情及身體耐受情況選擇治療方案；多項(xiàng)II-III研究均證實(shí)了免疫聯(lián)合化療相較于單純化療可將ORR提升10%-15%左右，因此推薦化免聯(lián)合用于局部進(jìn)展期不可切除胃癌的治療；對(duì)于HER2高表達(dá)及dMMR/MSI-H表型的局部晚期不可切除胃癌，結(jié)合圍手術(shù)期治療及一線治療研究證據(jù)，建議采用全身治療為主的方案。

圖4 不可切除局部進(jìn)展期胃癌更新要點(diǎn)

三

胃癌腹膜轉(zhuǎn)移的治療

▌更新8：一線治療中增加腹膜轉(zhuǎn)移的分層推薦

根據(jù)僅有腹腔細(xì)胞學(xué)陽(yáng)性CY1P0、僅有肉眼腹膜轉(zhuǎn)移CY0P1或二者均存在CY1P1，I級(jí)推薦：參照晚期胃癌治療（1類），全身化療+腹腔化療（1B類）；II級(jí)推薦：CY1P0 轉(zhuǎn)化治療后轉(zhuǎn)為CY0者可行根治性手術(shù)（2B類）。

曲秀娟教授

任何指南的更新修訂都離不開一系列重磅的III期RCT研究結(jié)果作為理論支撐。基于我國(guó)學(xué)者研究水平的提升以及多項(xiàng)以中國(guó)患者為主要納入人群的研究結(jié)果不斷公布，CSCO指南更新在考慮推薦意見時(shí)會(huì)重點(diǎn)關(guān)注是否基于中國(guó)人群自己的數(shù)據(jù)。在治療藥物選擇上，經(jīng)濟(jì)及地域的可及性也是影響依從性的關(guān)鍵因素。

對(duì)于晚期患者，在治療方案的選擇上需要更加地精準(zhǔn)。不同于以往只能接受化療的單一治療手段，在化免、化靶，甚至化靶免聯(lián)合以及多種Biomarker并存的現(xiàn)狀下，如何進(jìn)行精準(zhǔn)的獲益人群鑒別并制定最優(yōu)的序貫治療策略以實(shí)現(xiàn)患者獲益的最大化，是未來(lái)我們要重點(diǎn)探索和突破的。

關(guān)于圍手術(shù)期患者的治療，還需要我們參考既往針對(duì)晚期患者的關(guān)鍵性研究，進(jìn)行進(jìn)一步的豐富和探索。對(duì)于化免聯(lián)合策略精準(zhǔn)人群的篩選仍然是我們未來(lái)工作中需要重點(diǎn)回答的關(guān)鍵問(wèn)題。

對(duì)于新靶點(diǎn)、新方案以及轉(zhuǎn)化治療方面的探索，還需要我們進(jìn)一步地開展更多的臨床研究，積累更高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，立足臨床實(shí)踐、直擊臨床痛點(diǎn)，從而實(shí)現(xiàn)患者獲益的根本提升。

晚期胃癌免疫治療篇

圖5 張小田教授現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)照片

▌更新1：HER-2表達(dá)的臨床新定義

本次更新，將HER2的表達(dá)狀態(tài)從原有的兩分類變?yōu)樗姆诸?，即：HER-2高表達(dá)（IHC2/3+，F(xiàn)ISH+），HER-2中表達(dá)（IHC2+，F(xiàn)ISH-），HER-2低表達(dá)（IHC1+），HER-2不表達(dá)（IHC 0）。

▌更新2：HER2中/低/不表達(dá)的免疫治療

1.更改帕博利珠單抗I級(jí)推薦的PD-L1表達(dá)人群：I級(jí)推薦從CPS≥10分更改為CPS≥5分，II級(jí)推薦從CPS＜10分更改為CPS＜5分或檢測(cè)不可及（IA類證據(jù)）；

2.新增無(wú)論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)：XELOX方案聯(lián)合卡度尼利單抗為I級(jí)推薦（IA類證據(jù)）；

3.注釋中增加對(duì)應(yīng)KEYNOTE-859研究CPS≥5分相關(guān)證據(jù)的描述。

圖6 HER2中低/不表達(dá)免疫治療更新要點(diǎn)

▌更新3：靶向治療進(jìn)步后的新格局

1.新增Claudin18.2表達(dá)（IHC：2-3+，≥75%）的胃癌，F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合佐妥昔單抗為I級(jí)推薦（IA類證據(jù)）；

2.增加注釋：現(xiàn)有數(shù)據(jù)未納入多個(gè)標(biāo)志物共過(guò)表達(dá)人群，正在開展III期研究探索針對(duì)不同靶點(diǎn)的不同靶向藥物、免疫檢查點(diǎn)抑制劑及化療的聯(lián)合模式。當(dāng)臨床實(shí)踐中存在上述現(xiàn)象時(shí)，應(yīng)依據(jù)患者臨床病理特征、基礎(chǔ)疾病等綜合考慮。

▌更新4：增加序貫治療的注釋

ARMANI研究中，雖然FOLFOX或CAPOX誘導(dǎo)治療實(shí)現(xiàn)疾病控制的晚期HER2陰性胃癌或胃食管交界處（GEJ）腫瘤患者中，與繼續(xù)使用FOLFOX相比，雷莫尤單抗聯(lián)合紫杉醇可改善PFS和OS，但本研究中未納入中國(guó)人群，且一線治療未含有IO，可作為胃癌序貫藥物治療模式的參考依據(jù)。

▌更新5：二線治療更新推薦級(jí)別

1.HER2狀態(tài)定義的修改與一線治療相同；

2.HER2中/低/不表達(dá)：新增紫杉醇+呋喹替尼為III級(jí)推薦（IB類證據(jù)）；

3.dMMR/MSI-H，無(wú)論HER2狀態(tài)：帕博利珠單抗由II級(jí)推薦調(diào)整為I級(jí)推薦（2A類證據(jù)）。

圖7 免疫治療二線推薦更新要點(diǎn)

▌更新6：新增AK109-201研究注釋

化療聯(lián)合PD-（L）1抑制劑一線治療失敗后，二線治療模式仍在探索中，AK109-201研究結(jié)果顯示，既往PD-（L）1抑制劑治療失敗的晚期胃癌患者，卡度尼利單抗相較于安慰劑，聯(lián)合普絡(luò)西（VEGFR2單抗）和紫杉醇二線治療后，OS及PFS均獲得延長(zhǎng)，III期確證性研究研究正在進(jìn)行中。

圖8 AK109-201研究試驗(yàn)設(shè)計(jì)及主要結(jié)果

▌更新7：新增強(qiáng)調(diào)精準(zhǔn)篩選獲益人群的注釋

現(xiàn)有PD-L1、CPS和MMR等對(duì)于篩選胃癌免疫獲益人群由一定的價(jià)值，但人仍然未能滿足精準(zhǔn)治療的臨床需求。建立包含外周血、組織樣本和糞便標(biāo)本的生物樣本庫(kù)，結(jié)合臨床數(shù)據(jù)及Hp感染等病理特征，在人工智能輔助下建立療效預(yù)測(cè)或標(biāo)志物模型，已經(jīng)顯示出重要的預(yù)測(cè)潛力，有望進(jìn)一步優(yōu)化免疫治療獲益人群的篩選。

晚期胃癌靶向治療篇

圖9 王風(fēng)華教授現(xiàn)場(chǎng)匯報(bào)照片

一

一線治療

▌更新1：靶向CLDN18.2

1.HER2中低或不表達(dá)人群，Claudin18.2表達(dá)（IHC：2-3+，≥75%），F(xiàn)OLFOX/XELOX聯(lián)合佐妥昔單抗為I級(jí)推薦（IA類證據(jù)）；

2.Claudin18.2表達(dá)檢測(cè)由II級(jí)推薦（2A類）升級(jí)為I級(jí)推薦（1B類），新增EBV狀態(tài)和FGFR2b檢測(cè)為III級(jí)推薦，并在注釋中新增CLDN18.2，F(xiàn)GFR2b及EBV檢測(cè)的描述。

圖10 靶向CLDN18.2一線治療更新要點(diǎn)

二

二線治療

▌更新2：靶向VEGFR

1.對(duì)HER2狀態(tài)定義的修改與一線治療相同，針對(duì)HER2陰性人群，新增紫杉醇+呋喹替尼為III級(jí)推薦（IB類證據(jù)）；

2.注釋新增紫杉醇口服溶液：在PFS和ORR方面不劣于紫杉醇注射液，OS優(yōu)于注射液，具有良好的安全性和耐受性，于2024年9月獲NPMA批準(zhǔn)用于一線含氟尿嘧啶類方案治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的晚期胃癌患者的治療。

圖11 靶向VEGFR二線治療更新要點(diǎn)

三

三線及以上治療

▌更新3：靶向HER2

除了本次指南更新中對(duì)HER2 相關(guān)表述狀態(tài)的改變，在三線及以上的治療中，針對(duì)HER2中、高表達(dá)人群，還作出了如下更新：

1.HER2高表達(dá)人群：刪除阿帕替尼和納武力尤單抗的I級(jí)推薦，將德曲妥珠單抗由III級(jí)推薦升級(jí)為I級(jí)推薦（2A類證據(jù)）；

2.2HER2中表達(dá)人群：推薦維迪西妥單抗為I級(jí)推薦（2A類證據(jù)）。

圖12 靶向HER2三線及以上治療更新要點(diǎn)

小結(jié)

佐妥昔單抗聯(lián)合化療一線治療適應(yīng)證的全球獲批和指南的推薦，預(yù)示著CLDN18.2成為繼HER2之后對(duì)晚期胃癌靶向治療具有指導(dǎo)性意義的第二個(gè)關(guān)鍵性靶點(diǎn)。HER2-ADC作為一線曲妥珠治療耐藥后二線及后線治療的選擇，將晚期胃癌抗HER2治療帶入了全程抗HER2時(shí)代，從而幫助患者實(shí)現(xiàn)生存獲益的最大化。在靶向免疫化療時(shí)代，針對(duì)不同藥物及治療手段，精準(zhǔn)選擇獲益人群、實(shí)現(xiàn)不同聯(lián)合策略及優(yōu)勢(shì)人群的富集，有針對(duì)性地解決臨床治療中的難題，對(duì)于胃癌綜合治療中抗腫瘤藥物的排兵布陣及個(gè)體化治療模式的順利推進(jìn)都有深遠(yuǎn)意義。

專家簡(jiǎn)介