前言
四月羊城入畫中，繁花似錦映蒼穹。2025年4月12日，胃癌精準治療“醫(yī)學研究者聚慧”在廣州隆重召開，本場研究者會議以"學術卓越與智慧分享"為主題，匯聚十余位胃癌領域權威專家，聚焦靶向CLDN18.2的臨床應用與未來研究方向展開了深入的學術交流，旨在為臨床實踐提供更多見解和新思路，推動我國胃癌診療向精準化、個體化的方向發(fā)展。值此契機，醫(yī)脈通特邀河南省腫瘤醫(yī)院別良玉教授、四川大學華西醫(yī)院馬驥教授、武漢大學中南醫(yī)院王文博教授、西安交通大學第一附屬醫(yī)院吳胤瑛教授、鄭州大學第一附屬醫(yī)院宗紅教授分享胃癌靶向治療策略和臨床管理的寶貴經(jīng)驗，與讀者共享。
在您參與的CLDN18.2臨床研究經(jīng)驗中，長生存獲益患者（PFS/OS>mPFS/mOS）通常具備哪些特征？此外，這些優(yōu)秀案例可以給日常的患者管理帶來何種啟示？
別良玉教授
從臨床實踐角度看，精準檢測是篩選能獲取長生存優(yōu)勢人群的前提。臨床應使用相對統(tǒng)一的檢測試劑，進行標準化的檢測流程，采取一致的判讀標準。臨床研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)佐妥昔單抗治療的長生存人群通常為CLDN18.2高表達患者，此外，體能狀態(tài)和營養(yǎng)狀況更好、腫瘤負荷更低的患者通常不良反應癥狀更輕，調整劑量的情況比較少，患者依從性更高，往往預后更好。
吳胤瑛教授
長生存患者通常是CLDN18.2表達高、年輕、體能狀態(tài)良好、慢性疾病和合并癥更少的患者。長生存也得益于多學科團隊（MDT）對患者的營養(yǎng)支持、心理疏導以及對不良反應的動態(tài)監(jiān)測與對癥處理。例如，胃癌疾病本身會導致胃腸道不良反應，包括惡心、反酸、嘔吐。針對這類不良反應，臨床可在用藥的第一個周期采取三聯(lián)/四聯(lián)止吐方案，以爭取患者后續(xù)能夠耐受足量足療程治療。
目前正在進行中的一項隨機II期臨床研究GENTLE-Z推薦的預防性止吐方案如表1所示；佐妥昔單抗惡心嘔吐的全球共識如圖1所示；結合中國國情，哪些措施更具有實踐性，請您談談如何優(yōu)化患者的不良反應管理，以提升治療的安全性和患者的生活質量？
吳胤瑛教授
SPOTLIGHT和GLOW研究提示，佐妥昔單抗用于晚期胃癌患者整體耐受性良好，無新的安全性事件出現(xiàn)。佐妥昔單抗治療最常見的不良反應是惡心嘔吐，通常發(fā)生在首次給藥期間，第二次給藥時發(fā)生率明顯下降，提示早期管理不良反應對于長期用藥具有重要意義。另外，佐妥昔單抗相關的胃腸道毒性具有部分劑量依賴性，但這方面的醫(yī)學證據(jù)不足，如果出現(xiàn)嚴重不良反應，基于現(xiàn)有證據(jù)，可以酌情進行個體化的調整，考慮暫停輸注、調整輸液速率等。未來需進一步加強醫(yī)護患協(xié)作，確保治療持續(xù)性。
與III期研究相比，真實世界胃癌患者面臨的情況也不盡相同（如共病狀態(tài)、合并用藥及治療依從性差異），基于現(xiàn)有研究數(shù)據(jù)，未來針對CLDN18.2靶點的探索方向有哪些?
馬驥教授
聯(lián)合治療是未來的重要探索方向。既往KEYNOTE-811研究已證實在免疫治療的基礎上聯(lián)合曲妥珠單抗與化療在程序性死亡配體1（PD-L1）陽性/HER2陽性患者晚期胃癌患者中有良好療效，但針對PD-L1陽性/CLDN18.2陽性患者，用藥的“排兵布陣”尚不明確，佐妥昔單抗聯(lián)合CPI或能協(xié)同起效。另一方面，針對靶向CLDN18.2的新型藥物[如抗體偶聯(lián)藥物（ADC）和CAR-T療法]的研發(fā)也非常重要，對適應癥的拓展也令人期待。
吳胤瑛教授
胃癌靶點的共突變、共表達的情況多，因此針對不同靶點或生物標志物的藥物聯(lián)合使用或可改變治療格局。其中，佐妥昔單抗聯(lián)合免疫治療的療效，以及該方案的優(yōu)勢人群是探索熱點，或可突破現(xiàn)有療效瓶頸。例如，當前NCCN指南以及SPOTLIGHT和GLOW研究將≥75%的腫瘤細胞CLDN18.2膜染色強度為中至強（2+/3+）定義為CLDN18.2陽性，但50%-75%的腫瘤細胞CLDN18.2膜染色強度為中至強的患者可能從聯(lián)合方案中獲益。
結合各大指南重要的治療分層因素，臨床實踐將面臨多種治療選擇，您會如何排兵布陣?主要考量的因素有哪些?
別良玉教授
早期胃癌患者以局部治療為主，手術治療為首選。局部進展期的胃癌患者，建議先行MDT討論，根據(jù)MDT討論的結果，部分患者可進行新輔助治療以實現(xiàn)腫瘤降期，提升手術切除的根治率。晚期不可切除胃癌患者，以全身抗腫瘤治療為主。HER2陽性者推薦抗HER2治療聯(lián)合化療或免疫治療，陰性者則需檢測CLDN18.2、微衛(wèi)星等靶點以尋找靶向藥物，CLDN18.2高表達患者推薦佐妥昔單抗聯(lián)合化療以改善生存。二線治療中，HER2陽性進展期的患者可嘗試入組臨床試驗。三線治療中，HER2陽性患者可考慮ADC藥物治療。臨床實踐中，需結合患者具體情況靈活調整治療方案，如晚期患者一線治療療效顯著時，亦可嘗試手術治療以減輕腫瘤負荷，實現(xiàn)長期生存。
宗紅教授
一線治療需重點評估HER2、CLDN18.2及錯配修復蛋白（MMR）狀態(tài)：HER2陽性患者中，PD-L1綜合陽性評分（CPS）≥1的患者，優(yōu)先推薦化療+曲妥珠單抗+帕博利珠單抗三藥方案，CPS<1的患者則選擇化療聯(lián)合曲妥珠單抗。對于錯配修復功能完整（pMMR）/HER2陰性且CLDN18.2陽性患者，基于SPOTLIGHT及GLOW研究證據(jù)，指南Ⅰ類推薦佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案。二線治療中，PD-1抑制劑為錯配修復功能缺陷（dMMR）/微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定（MSI-H）患者的標準選擇。三線治療優(yōu)先考慮ADC。晚期胃癌的治療需以分子分型為導向，基于患者的狀態(tài)為基礎，MDT作為支撐動態(tài)的評估療效，并靈活的調整治療策略。
王文博教授
晚期胃癌治療需基于分子標志物進行分層管理，HER2陽性患者一般推薦抗HER2治療聯(lián)合化療，PD-L1 CPS≥5的患者可進一步聯(lián)合免疫治療，CPS<1的患者仍以抗HER2聯(lián)合化療為主；HER2陰性且CPS≥5的患者，采用免疫聯(lián)合化療，CPS評分較低的患者，以單純化療為主。二線治療以化療藥物單藥治療為主，目前有研究顯示，抗血管生成藥物聯(lián)合化療方案也有獲益。三線及以上治療需綜合評估患者ECOG評分及分子特征，可選用ADC藥物。在治療過程中，需通過MDT模式動態(tài)優(yōu)化治療策略，平衡療效與安全性，實現(xiàn)個體化精準治療。
基于CLDN18.2在某些特定胃癌患者群體（如：腹膜轉移、彌漫型胃癌）高表達，化療/免疫對這類人群效果不佳，您認為CLDN18.2治療該類患者前景如何？
宗紅教授
CLDN18.2作為胃癌治療領域的新興靶點，在腹膜轉移、彌漫型胃癌等特定患者群體中展現(xiàn)出顯著的治療潛力。一項回顧性研究顯示，CLDN18.2表達≥40%的患者占比44%，≥75%患者占20%，提示CLDN18.2靶向藥物可能是腹膜轉移胃癌患者的有效治療選擇，現(xiàn)有臨床證據(jù)顯示，CLDN18.2靶向藥物聯(lián)合化療可延長這部分患者的PFS和OS。此外，CAR-T細胞療法在晚期胃癌中展現(xiàn)出50%以上的客觀緩解率，且安全性可控。在聯(lián)合治療方面，CLDN18.2靶向藥物與PD-1抑制劑聯(lián)合可發(fā)揮協(xié)同增效的作用，通過調控腫瘤微環(huán)境增強免疫應答，為晚期胃癌治療提供更多優(yōu)選方案。
馬驥教授
胃癌伴有腹膜轉移或彌漫型胃癌的患者，對傳統(tǒng)化療或化療聯(lián)合免疫的療效欠佳。因此，探索更精準的治療方案成為亟待解決的問題。研究表明，CLDN18.2在Ⅲ期、Ⅳ期胃癌中的表達率顯著高于Ⅰ期、Ⅱ期患者。尤其在Ⅲ期、Ⅳ期胃癌伴有腹膜轉移或彌漫型胃癌的患者中，CLDN18.2表達率更高。這一發(fā)現(xiàn)提示，針對傳統(tǒng)治療反應不佳或難治性胃癌患者，CLDN18.2靶向治療具有廣闊的應用前景，是未來研究探索的重要方向。
對于CLDN18.2陽性胃癌一線患者的治療方案您會如何選擇，是否會積極選擇CLDN18.2為基礎的策略？
王文博教授
近年來，胃癌領域逐漸涌現(xiàn)出新的靶點。過往十余年，HER2靶點在胃癌治療領域占據(jù)重要地位。如今，有關CLDN18.2靶點的兩項關鍵III期臨床研究SPOTLIGHT研究和GLOW研究成果顯著，為CLDN18.2陽性胃癌患者的治療提供了堅實的臨床數(shù)據(jù)支撐。研究顯示，針對 CLDN18.2陽性患者，采用佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案，與單純化療相比，能顯著延長患者生存期。值得注意的是，對于CLDN18.2陽性胃癌的治療，臨床決策不能僅依據(jù)CLDN18.2檢測結果，還需綜合HER2狀態(tài)、MMR/MSI狀態(tài)以及CPS進行全面考量。對于CLDN18.2高表達（≥75%腫瘤細胞中/強陽性）的患者，可考慮CLDN18.2單抗聯(lián)合化療，尤其適用于HER2陰性、MSS/pMMR型胃癌。對于CLDN18.2低表達或中等表達的患者，則需結合HER2狀態(tài)與CPS評分等來制定個性化治療策略。另外，CLDN18.2病理檢測的報告規(guī)范、流程標準化及結果解讀，仍需更多專家達成共識，以進一步規(guī)范臨床檢測，助力醫(yī)生精準用藥。
目前，CLDN18.2已成為胃癌精準治療中備受矚目的治療靶點之一，您認為靶向CLDN18.2的治療策略有哪些優(yōu)勢？臨床實踐中如何使適合這一策略的患者最大程度的獲益？
宗紅教授
CLDN18.2靶向治療具備高度特異性與安全性，其靶點在彌漫型和腹膜轉移胃癌中高度表達，靶向治療窗口寬，脫靶毒性風險低。其次，CLDN18.2靶向治療可克服免疫治療耐藥，靶向藥物如佐妥昔單抗能解除免疫微環(huán)境抑制，與免疫治療聯(lián)合有協(xié)同增效的作用。臨床研究顯示，佐妥昔單抗聯(lián)合化療方案可顯著延長患者中位PFS和OS，高表達患者獲益更明顯。臨床實踐中，患者篩選關鍵在于生物標志物檢測標準化，推薦免疫組化檢測，使用特異性抗體及相應檢測系統(tǒng)，明確評分標準，優(yōu)先檢測新鮮組織樣本。
馬驥教授
CLDN18.2蛋白在胃癌中表達率較高，其作用機制不僅限于靶向結合，還包括激活抗體依賴性細胞毒性（ADCC）及補體依賴性細胞毒性（CDC），發(fā)揮抗腫瘤作用。研究表明，CLDN18.2抗體不僅能抑制腫瘤生長，與化療聯(lián)合還具有協(xié)同增效的作用。在臨床療效方面，兩項大型臨床研究已證實CLDN18.2抗體與化療聯(lián)用療效顯著，這些數(shù)據(jù)將進一步鞏固CLDN18.2或佐妥昔單抗在胃癌治療中的地位。此外，CLDN18.2的檢測方法簡便，普及性較高，適合我國國情。
您如何看待CLDN18.2靶向治療在胃癌領域的未來發(fā)展方向？是否有望與免疫治療或其他靶向藥物聯(lián)合應用以進一步提升療效？
王文博教授
在腫瘤治療中，聯(lián)合治療常展現(xiàn)出“1+1>2”的協(xié)同增效作用。胃癌是一種惡性程度高、異質性強的腫瘤。對于身體狀況良好的早期胃癌患者，探索聯(lián)合治療模式具有重要意義。從理論上來講，CLDN18.2陽性患者采用CLDN18.2單抗聯(lián)合免疫治療與化療，有望提升療效。尤其是對于CLDN18.2 陽性且CPS評分較高的患者群體，探索“靶免化”的聯(lián)合治療模式有望為患者帶來更好獲益。另外，盡管CLDN18.2與HER2共表達的胃癌患者占比相對較低，但針對這部分患者，抗HER2治療聯(lián)合佐妥昔單抗，可能成為未來治療的新方向。此外，對于無法耐受強烈治療的胃癌患者，可參考結直腸癌治療經(jīng)驗探索靶向治療聯(lián)合小劑量化療、多種靶向藥物聯(lián)合等模式。而對于MET擴增、FGFR等少見靶點，聯(lián)合治療模式是否可行，仍需更多臨床研究數(shù)據(jù)予以驗證和指導。
中國是消化道腫瘤疾病大國，能否請您談談中國胃癌疾病特點，以及當前亟待解決的臨床問題？
別良玉教授
中國是胃癌高發(fā)國家，且由于癥狀隱匿、早期診斷率低，所以中晚期患者多。中國胃癌的好發(fā)人群主要包括有胃癌家族史的人群、慢性幽門螺旋桿菌感染者、長期飲食習慣不佳以及患有慢性胃部疾病的人群。中國的胃癌高發(fā)地區(qū)分布廣泛，大多處于經(jīng)濟相對欠發(fā)達的農(nóng)業(yè)地區(qū)。當前，胃癌臨床診療面臨諸多亟待解決的問題：首先是胃癌早診早治難題。期待在政府與學術機構的共同努力下，推動胃癌的早期篩查，并研發(fā)出更高效、便捷且經(jīng)濟的篩查手段。其次，綜合治療策略有待進一步優(yōu)化。希望所有初診初治的胃癌患者均能納入規(guī)范的MDT討論，遵循標準化診療流程，降低治療不良反應，改善患者預后與生活質量。對于晚期胃癌，盡管化療、靶向治療及免疫治療有一定效果，但仍然面臨耐藥的問題。新的免疫療法和靶向藥物的研發(fā)以及臨床應用仍是目前胃癌治療中的關鍵難題。此外，鑒于我國地域廣闊，各地經(jīng)濟發(fā)展不平衡，胃癌手術及綜合治療水平參差不齊。故而，應進一步擴大胃癌診療指南及MDT診療模式的推廣范圍，從而促進醫(yī)療服務同質化。最后，加強公眾健康教育至關重要。通過廣泛開展健康宣教活動，有助于實現(xiàn)胃癌早期預防與干預。
小 結
本次研究者會議聚焦胃癌靶向治療的前沿突破，與會專家深入探討了胃癌長生存獲益患者的臨床特征、不良反應管理優(yōu)化策略以及未來研究探索的方向。專家們強調精準檢測的重要性，指出聯(lián)合治療、新型藥物研發(fā)及生物標志物檢測標準化是未來胃癌精準治療的關鍵。相信在各位同道和科學研究者的共同努力下，我國胃癌診療水平將更上一層樓。
專家簡介
別良玉 教授
河南省腫瘤醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科 腫瘤學博士 副主任醫(yī)師
河南省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會青年委員
河南省抗癌協(xié)會腫瘤康復專業(yè)委員會青年委員
河南省抗癌協(xié)會臨床化療專業(yè)委員會青年委員
河南省老年學及老年醫(yī)學會腫瘤專業(yè)委員會青年委員
鄭州市醫(yī)師協(xié)會腫瘤專業(yè)委員會青年委員會秘書
馬驥 教授
腫瘤學博士、博士后
四川大學華西醫(yī)院腹部腫瘤科副教授、碩士生導師
四川省衛(wèi)生健康英才計劃中青年骨干人才
四川省國際醫(yī)促會消化道腫瘤專業(yè)委員會常委
四川省腫瘤學會基因與免疫細胞治療專業(yè)委員會委員
四川省抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會委員
四川省腫瘤學會肝癌專業(yè)委員會委員
四川省醫(yī)學科技創(chuàng)新研究會肝膽胰分會委員
四川省醫(yī)學傳播學會抗腫瘤藥物合理化應用專業(yè)委員會委員
中華醫(yī)學會腫瘤學分會乳腺腫瘤青年委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤介入學專業(yè)委員會青年委員
成都市抗癌協(xié)會腫瘤康復專業(yè)委員會常務委員
CSCO“35 under 35”最具潛力青年腫瘤醫(yī)生
王文博 教授
醫(yī)學博士，副主任醫(yī)師
武漢大學中南醫(yī)院胃腸腫瘤（放化療）科
中國臨床腫瘤學會（CSCO）腫瘤營養(yǎng)治療專委會委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤營養(yǎng)專委會MDT專業(yè)協(xié)作組委員
湖北省抗癌協(xié)會腫瘤分子靶向治療專委會委員
湖北省抗癌協(xié)會胃癌專委會青委會委員
湖北省抗癌協(xié)會腫瘤代謝與營養(yǎng)專委會委員
湖北省免疫學會放射免疫學分會委員
湖北省醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會青委會委員
湖北省臨床腫瘤協(xié)會青委會常務委員
湖北省臨床腫瘤學會第一屆生物標志物專家委員會委員
湖北省臨床腫瘤協(xié)會青委會常務委員
武漢市醫(yī)學會放射腫瘤治療學分會青委會副主委
武漢市醫(yī)院協(xié)會臨床營養(yǎng)分會副主委
武漢醫(yī)院協(xié)會第一屆臨床營養(yǎng)管理專業(yè)委員會副主委
主持“國家自然科學基金”、“教育部博士點新教師基金“、“CSCO臨床腫瘤學研究基金”、“武漢大學自主科研項目”；主要參與人完成“國家973前期，國家863”子課題
吳胤瑛 教授
副主任醫(yī)師 醫(yī)學博士
西安交通大學第一附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)科
CSCO青年專家委員會委員
CSCO免疫治療專家委員會委員
CSCO膽道腫瘤專家委員會委員
CSCO結直腸專家委員會委員
CSCO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專委會委員
國家藥品食品監(jiān)督管理局臨床試驗現(xiàn)場數(shù)據(jù)核查專家
中國抗癌協(xié)會腫瘤靶向治療專業(yè)委員會青委會委員
陜西省抗癌協(xié)會腫瘤生物治療青年委員會主任委員
陜西省抗癌協(xié)會神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤專業(yè)委員會副主任委員
陜西省抗癌協(xié)會抗癌藥物專業(yè)青年委員會副主任委員
陜西省抗癌協(xié)會綜合治療專業(yè)青年委員會副主任委員
宗紅 教授
主任醫(yī)師 教授 醫(yī)學博士 腫瘤科一病區(qū)主任
中國老年學和老年醫(yī)學學會精準醫(yī)療分會常務委員
中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤醫(yī)師分會乳腺癌學組委員
中國研究型醫(yī)院學會乳腺癌專業(yè)委員會常務委員
中國抗癌協(xié)會腫瘤麻醉與鎮(zhèn)痛專業(yè)委員會委員
河南省預防醫(yī)學會腫瘤控制與預防專委會主任委員
河南省研究型醫(yī)院學會分子腫瘤專委會主任委員
河南省消化醫(yī)學會大腸癌精準治療專委會主任委員
河南省醫(yī)學會腫瘤醫(yī)學分會會副主任委員
河南省抗癌協(xié)會大腸癌專業(yè)委員會副主任委員
編輯：Selina&Amaia
審校：Robert
排版：kenken
執(zhí)行：Aurora
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