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糖尿?。―M）是一種慢性代謝性疾病，通常與大血管和微血管并發(fā)癥相關(guān)，最終可能引起心血管不良事件的發(fā)生，甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)。2024版《中國糖尿病防治指南》中明確指出：對(duì)于合并其他心血管危險(xiǎn)因素的2型糖尿?。═2DM）患者，建議采取降糖、降壓、調(diào)脂等綜合管理措施，以預(yù)防心血管疾病（CVD）和糖尿病微血管病變的發(fā)生（A）[1]。

近年來，胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑（GLP-1RAs）類藥物因具有顯著的降糖及心血管保護(hù)作用而備受關(guān)注。近來的研究顯示GLP-1RAs能夠通過改善內(nèi)皮細(xì)胞功能和減少動(dòng)脈粥樣硬化而保護(hù)血管[2]。血管內(nèi)皮祖細(xì)胞（EPCs）功能障礙是糖尿病血管并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制之一[3,4]。研究表明GLP-1RAs與較高的EPCs循環(huán)水平相關(guān)，并可通過調(diào)節(jié)炎癥、減少氧化應(yīng)激和減輕線粒體功能障礙來改善糖尿病的內(nèi)皮祖細(xì)胞功能障礙[5-7]。

聚乙二醇洛塞那肽（以下簡稱洛塞那肽）是首個(gè)國內(nèi)自主研發(fā)的GLP-1RA周制劑，近年來的一些臨床研究表明，其在降糖的同時(shí)還能給糖尿病患者帶來降脂、降壓、減重、心血管保護(hù)及腎臟保護(hù)等多重獲益，一些機(jī)制研究為其心血管獲益提供了理論依據(jù)。本文將對(duì)洛塞那肽的血管保護(hù)相關(guān)研究證據(jù)進(jìn)行回顧和總結(jié)。

洛塞那肽對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用

研究表明，線粒體功能障礙與EPCs功能失調(diào)密切相關(guān)。在糖尿病中，高糖可導(dǎo)致EPCs線粒體通透性的破壞，導(dǎo)致能量平衡和EPCs命運(yùn)的改變[8]。氧化應(yīng)激是糖尿病血管并發(fā)癥的發(fā)病機(jī)制之一，主要表現(xiàn)為微血管中活性氧（ROS）等自由基的過度積累和抗氧化劑的減少，從而導(dǎo)致線粒體氧化損傷和EPCs功能失調(diào)[9]。

SIRT3是線粒體中主要的去乙?；?，作為一種NAD+依賴性去乙酰酶，參與心臟氧化應(yīng)激、缺血再灌注損傷、線粒體代謝穩(wěn)態(tài)和細(xì)胞死亡的生理和病理過程。既往有研究顯示，Exendin-4可通過上調(diào)SIRT1和SIRT3并激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)來保護(hù)心肌缺血再灌注損傷[10]。

一項(xiàng)體外實(shí)驗(yàn)首次證明了洛塞那肽在線粒體功能障礙和EPCs凋亡中的調(diào)節(jié)作用。研究結(jié)果表明洛塞那肽可通過ROS介導(dǎo)的線粒體途徑，主要是SIRT3/Foxo3信號(hào)通路，保護(hù)EPCs免受高糖誘導(dǎo)的凋亡（圖1）[11]。從而為糖尿病相關(guān)血管并發(fā)癥的治療提供新的治療靶點(diǎn)。

圖1 洛塞那肽以劑量依賴方式減弱高糖（HG）誘導(dǎo)的EPC凋亡

（A：流式細(xì)胞術(shù)檢測不同處理下EPCs的凋亡率。B：A的定量結(jié)果。C：western blot檢測不同處理下EPCs中cleaved-caspase3、Bax和Bcl-2的表達(dá)水平。D：C的量化結(jié)果。數(shù)據(jù)以mean±SD（n=3）表示，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001）

北京協(xié)和醫(yī)院的一項(xiàng)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果，也證實(shí)了洛塞那肽對(duì)EPCs功能的保護(hù)作用。該研究系統(tǒng)評(píng)估了洛塞那肽對(duì)糖尿病傷口愈合的影響及其潛在機(jī)制，首次揭示了洛塞那肽可通過以下雙重機(jī)制加速糖尿病傷口愈合，從而為糖尿病血管并發(fā)癥的治療提供了新策略[12]：

1）調(diào)節(jié)系統(tǒng)性炎癥：血清蛋白質(zhì)組學(xué)顯示，洛塞那肽治療后促炎因子（如CCL2、CCL20）呈下調(diào)趨勢，抗炎因子IL-5顯著上調(diào)。提示洛塞那肽可能通過抑制慢性炎癥，改善血管修復(fù)微環(huán)境，從而促進(jìn)傷口愈合。

2）恢復(fù)EPCs功能：體外實(shí)驗(yàn)表明，高糖/高脂環(huán)境顯著抑制人EPCs的管形成和遷移能力，而洛塞那肽可部分恢復(fù)這些功能（圖2）。洛塞那肽對(duì)于EPCs功能的保護(hù)機(jī)制，一方面是能夠降低線粒體活性氧（ROS）生成并改善線粒體呼吸功能；另一方面是通過增強(qiáng)線粒體自噬而清除受損線粒體，從而維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。

圖2 洛塞那肽緩解高糖/高脂（HG/FA）環(huán)境誘導(dǎo)的EPC功能損害

（A：EPCs管形成分析，B：Transwell遷移實(shí)驗(yàn)評(píng)估EPC運(yùn)動(dòng)，C：管形成定量分析，D：Transwell遷移定量分析。注：*p<0.05，***p<0.001，****p<0.0001）

一項(xiàng)臨床研究也證實(shí)了洛塞那肽對(duì)糖尿病患者的內(nèi)皮細(xì)胞具有保護(hù)作用。該研究中，新診斷或血糖控制不佳的中老年T2DM患者每周使用洛塞那肽連續(xù)4周或8周后，有益于內(nèi)皮功能和心血管健康的指標(biāo)前列環(huán)素PGI2和組織型纖溶酶原激活劑呈增加趨勢，而有害的指標(biāo)纖維蛋白原激活物抑制劑-1（PAI-1）、內(nèi)皮素-1和組織因子呈下降趨勢。而且這些改善可能與其改變腸道菌群數(shù)量有關(guān)[13]。

洛塞那肽微血管獲益的臨床證據(jù)

兩項(xiàng)針對(duì)糖尿病腎?。―KD）患者的臨床研究證實(shí)了洛塞那肽具有除降糖以外的腎臟保護(hù)作用，主要表現(xiàn)為降低蛋白尿和腎臟功能指標(biāo)改善，提示其能夠給DKD患者帶來微血管獲益。

其中一項(xiàng)單中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽臨床試驗(yàn)，共招募106例輕中度DKD和血糖控制欠佳的患者，比較洛塞那肽和SGLT2抑制劑（達(dá)格列凈）的療效和安全性。治療24周后，洛塞那肽組的尿白蛋白/肌酐比值（UACR）自基線平均下降29.3%，達(dá)格列凈組下降31.8%，組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p=0.336），提示兩組在降低尿蛋白方面的療效相當(dāng)。此外，洛塞那肽組的甘油三酯（TG）水平下降更為顯著（p=0.023)，兩組在降糖療效和其他血脂指標(biāo)上無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異[14]。

另一項(xiàng)真實(shí)世界研究顯示，洛塞那肽等GLP-1RAs治療6個(gè)月后使DKD患者的UACR降低了40.3%，24小時(shí)尿蛋白和估算的腎小球?yàn)V過率（eGFR）也顯著改善（均p<0.001）。此外，患者的血糖、血壓、體重和血脂指標(biāo)等均有顯著改善（均p<0.001）[15]。

洛塞那肽大血管獲益的臨床證據(jù)

Med Comm（2025）發(fā)表的一項(xiàng)大型多中心雙向隊(duì)列研究（FLYING研究），強(qiáng)有力的支持了洛塞那肽能夠給糖尿病患者帶來顯著的心血管獲益。該研究對(duì)超過1萬兩千例具有心血管疾病或心血管危險(xiǎn)因素的T2DM患者進(jìn)行了回顧性篩查，比較了接受洛塞那肽（治療組）和接受非腸促胰島素類降糖藥治療（對(duì)照組）的患者，在長期隨訪4年后的心血管不良事件發(fā)生率。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，洛塞那肽組患者相比對(duì)照組的主要心血管不良事件風(fēng)險(xiǎn)下降32%（圖3），且首次非致死性心肌梗死、非致死性卒中及心血管死亡的發(fā)生率均明顯更低，風(fēng)險(xiǎn)分別下降34%、37%和44%[16]。提示洛塞那肽可以帶來“大血管”的臨床獲益。

圖3 治療組和對(duì)照組的累積3P-MACE發(fā)生率

研究顯示洛塞那肽有助改善TIR

近年來，TIR受到廣泛關(guān)注。TIR是指24h內(nèi)葡萄糖在目標(biāo)范圍內(nèi)（通常為3.9~10.0mmol/L）的時(shí)間（用min表示）或其所占的百分比，可由CGM數(shù)據(jù)或SMBG數(shù)據(jù)（至少每日7次血糖監(jiān)測）計(jì)算。TIR與糖尿病微血管并發(fā)癥及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，而嚴(yán)格的TIR有助降低這些風(fēng)險(xiǎn)[1]。

一項(xiàng)隨機(jī)、開放標(biāo)簽、平行組臨床試驗(yàn)，評(píng)估了T2DM患者連續(xù)血糖監(jiān)測（CGM）中洛塞那肽的血糖控制情況。最終納入78例患者，隨機(jī)1:1接受洛塞那肽或甘精胰島素治療，治療結(jié)束時(shí)（第22~24周）發(fā)現(xiàn)，與甘精胰島素組相比，接受洛塞那肽治療的患者處于TIR的比例更高（P<0.001）[17]。另一項(xiàng)多中心、回顧性、真實(shí)世界研究顯示，治療3~6個(gè)月后，與口服降糖藥組相比，GLP-1RA組（包括洛塞那肽、司美格魯肽、度拉糖肽和利拉魯肽）顯著改善患者的TIR值（76.0%vs65.7%，P<0.001），高于指南推薦的TIR控制目標(biāo)（＞70%）。亞組分析顯示，與日制劑利拉魯肽相比，洛塞那肽等GLP-1RA周制劑顯著改善TIR（P<0.05）[18]。提示洛塞那肽在改善TIR方面更具優(yōu)勢。

結(jié)語

洛塞那肽作為首個(gè)國內(nèi)原研的GLP-1RA周制劑，不僅具有顯著的降糖作用，還通過多重機(jī)制和臨床證據(jù)展現(xiàn)了對(duì)糖尿病大血管及微血管并發(fā)癥的獨(dú)特保護(hù)價(jià)值。洛塞那肽可通過改善線粒體功能障礙、抑制炎癥及氧化應(yīng)激，從機(jī)制層面保護(hù)血管內(nèi)皮功能；臨床證據(jù)進(jìn)一步支持其在大血管事件預(yù)防和微血管病變（如DKD）管理中的雙重獲益，TIR優(yōu)勢有助減少血糖波動(dòng)，進(jìn)一步降低血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，從而為糖尿病綜合管理提供了更優(yōu)選擇。未來還需要進(jìn)一步評(píng)估洛塞那肽對(duì)其他微血管并發(fā)癥（例如視網(wǎng)膜病變等）及遠(yuǎn)期心血管結(jié)局的影響。

專家簡介

于淼

醫(yī)學(xué)博士&理學(xué)博士

北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科主任醫(yī)師、教授、博導(dǎo)
北京協(xié)和醫(yī)院藥物臨床試驗(yàn)倫理委員會(huì)委員
主要研究方向
（1）糖尿病及其并發(fā)癥的分子病理機(jī)制
（2）單基因糖脂代謝異常疾病的分子遺傳學(xué)及個(gè)體化診療
主要社會(huì)兼職
中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)委員、代謝性大血管疾病學(xué)組副組長
中國生物物理學(xué)會(huì)臨床罕見代謝病分會(huì)副會(huì)長
中國研究型醫(yī)院學(xué)會(huì)糖尿病專業(yè)委員會(huì)常委
中國初級(jí)衛(wèi)生保健基金會(huì)內(nèi)分泌專委會(huì)副主委
中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)減重與代謝外科分會(huì)副主委
中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會(huì)老年健康分會(huì)委員
國家藥品監(jiān)督管理局藥物審評(píng)專家