在復(fù)雜且高度動(dòng)態(tài)的肝臟脂質(zhì)代謝過(guò)程中，極低密度脂蛋白（VLDL）的合成與分泌長(zhǎng)期以來(lái)被視為維持肝內(nèi)甘油三酯（TG）存儲(chǔ)平衡的關(guān)鍵樞紐。作為肝細(xì)胞將內(nèi)源性脂質(zhì)輸出至循環(huán)系統(tǒng)的主要形式，VLDL的生物合成路徑涉及多個(gè)亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的協(xié)同合作。然而，調(diào)控VLDL合成與分泌的分子機(jī)制仍未完全闡明。
近日，安徽醫(yī)科大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院周洪團(tuán)隊(duì)在Cell Death & Differentiation雜志上發(fā)表了Sphingosine kinase 2 deficiency impairs VLDL secretion by inhibiting mTORC2 phosphorylation and activating chaperone-mediated autophagy的論文，揭示SphK2的缺失通過(guò)影響mTORC2通路與分子伴侶介導(dǎo)的自噬（CMA）過(guò)程，阻礙肝細(xì)胞的VLDL分泌，從而導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂質(zhì)的異常積聚，擴(kuò)展了人們對(duì)肝臟脂代謝穩(wěn)態(tài)調(diào)控機(jī)制的理解。
在對(duì)MASLD（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease）患者肝組織樣本的觀察中，作者發(fā)現(xiàn)SphK2蛋白表達(dá)水平在脂滴聚集區(qū)域附近呈顯著下降趨勢(shì)，且在正常飼養(yǎng)條件下，Sphk2?/?小鼠肝細(xì)胞內(nèi)的TG水平顯著高于野生型對(duì)照組，而外周血中的VLDL-TG濃度則顯著低于WT小鼠，提示肝細(xì)胞VLDL分泌功能受損。
蛋白質(zhì)組學(xué)分析提示，Sphk2?/?小鼠原代肝細(xì)胞出現(xiàn)“SNARE介導(dǎo)的囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)”障礙。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，研究者亦觀察到VTV（VLDL transport vesicles）囊泡相關(guān)的膜融合蛋白SEC22B、STX5A與GS28的水平在SphK2抑制狀態(tài)下顯著下降，并且其半衰期顯著縮短。
為進(jìn)一步探究這一現(xiàn)象的具體機(jī)制，研究者阻斷了溶酶體和蛋白酶體相關(guān)的蛋白質(zhì)降解通路，并發(fā)現(xiàn)只有抑制溶酶體功能可顯著恢復(fù)SEC22B、STX5A及GS28蛋白水平，同時(shí)改善胞內(nèi)TG的蓄積水平。作者同時(shí)觀察到，SphK2缺失可導(dǎo)致肝細(xì)胞CMA（chaperone-mediated autophagy）被激活，在LAMP2A表達(dá)上調(diào)的同時(shí)，HSC70與SNARE蛋白之間的相互作用卻減弱。敲降LAMP2A與HSC70可導(dǎo)致胞內(nèi)TG蓄積顯著減少，同時(shí)SNARE蛋白水平也得到恢復(fù)。以上結(jié)果證實(shí)：SphK2缺失激活CMA，降解SNARE復(fù)合物中的SEC22B、STX5A及GS28蛋白，導(dǎo)致VTVs的轉(zhuǎn)運(yùn)障礙，進(jìn)而造成TG的胞內(nèi)蓄積。
mTORC2是CMA活性的經(jīng)典調(diào)控機(jī)制之一。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，SphK2缺失可導(dǎo)致mTORC2通路磷酸化水平下調(diào)，而上調(diào)mTORC2磷酸化水平，可顯著抑制CMA通路、恢復(fù)SNARE復(fù)合物中SEC22B、STX5A及GS28蛋白水平，并改善肝細(xì)胞VLDL的分泌能力。綜上，SphK2缺失通過(guò)下調(diào)mTORC2磷酸化，以激活CMA降解SNARE蛋白。
本研究發(fā)現(xiàn)，SphK2缺失導(dǎo)致mTORC2通路被抑制，激活CMA對(duì)SNARE復(fù)合物中SEC22B、STX5A及GS28蛋白的降解，從而阻礙了VLDL囊泡向高爾基體的輸送，造成TG在肝細(xì)胞內(nèi)的蓄積。而補(bǔ)充SphK2的催化產(chǎn)物S1P、靶向mTORC2或CMA，均可顯著改善SphK2缺失造成的TG蓄積。在MASLD發(fā)病率日益攀升的背景下，本研究提示SphK2、mTORC2和CMA作為MASLD潛在干預(yù)靶點(diǎn)的可能，同時(shí)也補(bǔ)充了SphK2在調(diào)控肝臟代謝性疾病中的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41418-025-01507-6
制版人：十一
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