摘要
生物電子設(shè)備在醫(yī)療診斷和治療領(lǐng)域具有變革性潛力。然而，傳統(tǒng)電子植入物通常需要侵入性手術(shù)，且在機械性能上與生物組織不匹配?？勺⑸渌z生物電子學(xué)提供了一種微創(chuàng)替代方案，能夠與軟組織無縫連接。一個主要挑戰(zhàn)是生物電子系統(tǒng)的導(dǎo)電性低，這源于導(dǎo)電添加劑在水凝膠混合物中的分散性差。我們通過使用親水性生物大分子設(shè)計摻雜條件，增強導(dǎo)電聚合物在水體系中的分散性來解決這一問題。與傳統(tǒng)方法相比，該方法使分散性提高了 5 倍，導(dǎo)電性提升了 20 倍。所得導(dǎo)電聚合物在分子水平和體內(nèi)均可降解，適用于瞬態(tài)生物電子學(xué)應(yīng)用。這些添加劑與各種水凝膠體系（如海藻酸鹽）兼容，可形成離子交聯(lián)導(dǎo)電墨水，用于 3D 打印可穿戴電子設(shè)備，以實現(xiàn)高性能生理監(jiān)測。此外，將導(dǎo)電填料與基于明膠的生物粘附水凝膠相結(jié)合，可大幅提高可注射密封劑的導(dǎo)電性，在慢性傷口監(jiān)測的 pH 傳感中實現(xiàn)了高出 250% 的靈敏度。我們的研究結(jié)果表明，親水性摻雜劑可有效定制用于水凝膠填料的導(dǎo)電聚合物，增強其生物降解性，并擴大其在瞬態(tài)植入式生物監(jiān)測中的應(yīng)用。
1. 引言
生物電子設(shè)備因其在感知生物信號和刺激受損組織方面的巨大潛力，改變了醫(yī)學(xué)診斷和治療的格局 。然而，將這些設(shè)備與內(nèi)部器官連接通常需要侵入性手術(shù)，再加上與組織微環(huán)境的機械不匹配，導(dǎo)致其長期性能出現(xiàn)嚴(yán)重問題。這些問題主要源于纖維化、整合不良以及對周圍天然組織的損傷。軟性可注射生物電子學(xué)正成為一種有前途的解決方案，通過微創(chuàng)方法（如通過針頭和導(dǎo)管輸送）實現(xiàn)良好的組織連接 。
水凝膠在與可注射平臺無縫集成方面展現(xiàn)出出色的多功能性，這推動了對作為可注射生物電子學(xué)的導(dǎo)電水凝膠的需求。水凝膠生物電子設(shè)備是通過在親水性聚合物網(wǎng)絡(luò)中加入導(dǎo)電添加劑制成的。這些網(wǎng)絡(luò)可以進(jìn)一步設(shè)計，以引入各種功能，包括組織再生效應(yīng)、刺激響應(yīng)性、生物粘附性等。
傳統(tǒng)導(dǎo)電材料（如金屬和碳基添加劑）盡管具有高導(dǎo)電性，但存在免疫原性和細(xì)胞毒性風(fēng)險。相比之下，導(dǎo)電聚合物，特別是聚（3,4 - 乙撐二氧噻吩）：聚（苯乙烯磺酸鹽）（PEDOT:PSS），具有生物相容性和可調(diào)節(jié)的化學(xué)性質(zhì)，但面臨聚集和滲濾網(wǎng)絡(luò)不良的挑戰(zhàn)，導(dǎo)致導(dǎo)電性較低。
盡管已有研究嘗試用 PEDOT 提高水凝膠的導(dǎo)電性并取得了顯著成果，但這些方法通常涉及干燥步驟和細(xì)胞毒性相分離引發(fā)劑等過程，使其不適用于可注射生物電子學(xué)。因此，許多文獻(xiàn)使用 PEDOT:PSS 作為填料，為微創(chuàng)和 3D 打印應(yīng)用的水凝膠平臺賦予導(dǎo)電性。PEDOT 水凝膠復(fù)合材料的主要限制在于其在水體系中的分散性差，這是由于 PSS 主鏈中的疏水基團(tuán)導(dǎo)致的聚集，從而限制了其導(dǎo)電性。
為應(yīng)對這些挑戰(zhàn)并實現(xiàn)高性能可注射生物電子學(xué)，我們提出了一種策略，即使用天然衍生的親水性摻雜劑而非 PSS 來提高 PEDOT 水凝膠的導(dǎo)電性（圖 1a）。我們假設(shè) PSS 的疏水性聚苯乙烯主鏈導(dǎo)致干燥的 PEDOT:PSS 分散性差。因此，我們選擇具有豐富極性基團(tuán)的海藻酸鹽作為親水主鏈，并對其進(jìn)行磺化改性（磺化海藻酸鹽，AlgS），使其在 PEDOT 聚合過程中作為摻雜劑替代 PSS。增強的親水性使凍干的 PEDOT:AlgS 在水凝膠中的再分散濃度比 PEDOT:PSS 高出約五倍，從而使水凝膠中可實現(xiàn)的電導(dǎo)率閾值提高一個數(shù)量級（圖 1b）。此外，這種方法為瞬態(tài)生物電子學(xué)應(yīng)用提供了分子水平和體內(nèi)的可降解性。
2. 結(jié)果與討論
2.1 水分散性 PEDOT 導(dǎo)電添加劑的設(shè)計與表征
PEDOT:AlgS 的合成包括兩步反應(yīng)：（1）使用氯磺酸（CSA）對海藻酸鹽（W201502，-200 kDa ）進(jìn)行磺化改性，得到帶負(fù)電荷的親水性 AlgS 摻雜劑；（2）在 EDOT 的氧化聚合過程中，使用所得的 AlgS 對 PEDOT 進(jìn)行摻雜，得到 PEDOT:AlgS 導(dǎo)電聚合物（圖 1a）。AlgS 的傅里葉變換紅外（FTIR）光譜在 1200 cm?1 處出現(xiàn)峰，表明在第一步反應(yīng)中磺酸鹽基團(tuán)發(fā)生了共軛。磺化度結(jié)果（補充圖 1d）表明，當(dāng) CSA 濃度超過 1.5% w/v 時，海藻酸鹽中約 37% 的羥基發(fā)生了轉(zhuǎn)化，此后趨于平穩(wěn)。因此，在后續(xù)實驗中，將 2% w/v 的 CSA 濃度確定為上限。尺寸排阻色譜（SEC）測試顯示出一致的趨勢，隨著 CSA 濃度的增加，峰輕微向更高保留時間移動，表明磺化過程中海藻酸鹽鏈發(fā)生了輕微降解。
用磺酸鹽基團(tuán)對海藻酸鹽進(jìn)行功能化顯著提高了 AlgS 的水溶性。在 AlgS 的最高可溶濃度下，測試了其與多價陽離子形成水凝膠的能力。記錄到暴露于離子溶液后數(shù)秒內(nèi)即發(fā)生快速交聯(lián)并形成凝膠點。5 分鐘時的儲能模量表明，磺化阻止了海藻酸鹽通過二價 Ca2?陽離子進(jìn)行離子交聯(lián)，但更高價態(tài)的 Fe3?陽離子仍可形成 AlgS 水凝膠。雖然磺化中斷了海藻酸鹽的離子締合，這可能是由于空間位阻和構(gòu)象變化，但通過增加 AlgS 含量仍可實現(xiàn)相當(dāng)?shù)臋C械性能。
通過紫外 - 可見光譜（UV-vis）（圖 2a/b ）研究 PEDOT:AlgS 體系中 PEDOT 的聚合過程，發(fā)現(xiàn)最初幾個小時內(nèi)形成了 EDOT 二聚體和三聚體，在 256 nm 處出現(xiàn)尖銳峰 。400 - 600 nm 的寬吸收帶對應(yīng)于 PEDOT 中性態(tài)下的 π→π* 躍遷。600 - 900 nm 和 700 - 1200 nm 波長范圍內(nèi)的近紅外吸收帶分別表明由于 AlgS 的陰離子磺酸鹽基團(tuán)摻雜，轉(zhuǎn)變?yōu)闃O化子態(tài)和雙極化子態(tài) 。結(jié)果還表明，透析和凍干后摻雜態(tài)得以保留。這一趨勢與之前關(guān)于 PEDOT:PSS 聚合的報道一致 。PEDOT:AlgS 樣品的 FTIR 光譜在 1358 cm?1 處出現(xiàn)峰，這是由于 PEDOT 醌式噻吩環(huán)中的 C-C 和 C=C 伸縮振動，而 C-S 伸縮振動在 984 cm?1 處產(chǎn)生強峰。SEC 測試顯示，隨著 EDOT 含量和磺化度的增加，峰向更低保留時間移動（圖 2c），表明形成了更大分子量的 PEDOT 結(jié)構(gòu)。
干燥狀態(tài)下 PEDOT:AlgS 的電導(dǎo)率與海藻酸鹽磺化度高度相關(guān)，表明其摻雜效應(yīng)?？紤]到 PSS 和 AlgS 摻雜劑的聚合動力學(xué)差異，將 PEDOT:AlgS2 的聚合時間設(shè)為 2 天，以達(dá)到與標(biāo)準(zhǔn) PEDOT:PSS 對照樣品（通常合成時間為 1 天 ）相當(dāng)?shù)母呻妼?dǎo)率。使用固態(tài)阻抗譜評估磺化度和 EDOT 含量對聚合物薄膜交流性能的影響。在 Randles 電路模型 中，PEDOT 的歐姆電阻 Rp 與磺化度高度相關(guān)?？傮w而言，直流和交流電學(xué)表征表明，當(dāng) EDOT 含量大于 0.5 ml 時形成了滲濾網(wǎng)絡(luò)，這與市售 PEDOT（Clevios PH1000）的配方相當(dāng)。后續(xù)表征使用更高的 0.9 ml EDOT 含量，以展示 AlgS 摻雜劑在水體系中高濃度分散更大 PEDOT: 摻雜劑比例的能力。從微觀結(jié)構(gòu)角度看，掃描電子顯微鏡（SEM）圖像（圖 2d/e）顯示，凍干的 PEDOT:PSS 過度聚集，形成亞毫米級的片狀顆粒。在這些圖像中，根據(jù)其獨特的形態(tài)識別出觀察到的相（PEDOT、PSS 和 AlgS），多孔結(jié)構(gòu)對應(yīng)親水性聚合物相（摻雜劑），聚集體對應(yīng) PEDOT。雖然這些結(jié)果與動態(tài)光散射（DLS）數(shù)據(jù)（圖 3a）吻合良好，但仍需要進(jìn)一步的化學(xué)分析來驗證所確定的相歸屬。在 PEDOT:PSS 組中，PEDOT 和 PSS 明顯存在不均勻的相分離，而凍干的 PEDOT:AlgS 泡沫在 AlgS 相中形成均勻分布的納米顆粒（~100 nm）。PEDOT:AlgS 中 PEDOT 的這種納米級結(jié)構(gòu)有助于凍干 PEDOT 在水體系中的高濃度再分散（圖 3a），而 PEDOT:PSS 中的 PEDOT 負(fù)載由于 PEDOT:PSS 薄片之間的宏觀空間位阻而受到限制。
2.2 凍干 PEDOT 聚合物的水再分散性
雖然透析和凍干對于去除有毒副產(chǎn)物以及在可控的高濃度水體系中再分散基于 PEDOT 的聚合物至關(guān)重要，但這些過程會加劇 PEDOT 的聚集 。在這里，通過用 AlgS 摻雜實現(xiàn)了增強的分散性，與 PSS 相比，所得顆粒尺寸更小且親水性更強（圖 3a）。DLS 數(shù)據(jù)顯示，在相同的 0.9 ml EDOT 含量下合成時，PEDOT:AlgS 的尺寸分布比 PEDOT:PSS 小一個數(shù)量級（圖 3b）。PEDOT:AlgS 的流體動力學(xué)尺寸隨著磺化度和 EDOT 含量的增加而增大（補充圖 7a），這是由于聚合程度更高。zeta 電位測量（圖 3c）表明，PEDOT:AlgS 中的凈負(fù)電荷隨著磺化度的增加而增加，達(dá)到 PEDOT:PSS 對應(yīng)物的約兩倍。這些排斥力有助于在水中實現(xiàn)更好的分散穩(wěn)定性，如圖 3d 所示。一項為期 3 個月的長期研究（補充圖 7b）也證實了磺酸鹽共軛物在膠體穩(wěn)定性中的關(guān)鍵作用，這對于 3D 打印應(yīng)用中的結(jié)構(gòu)均勻性和墨水流動性至關(guān)重要。
隨著海藻酸鹽的磺化，PEDOT:AlgS 的分散極限得到提高（圖 3e），比 PEDOT:PSS 高出約 4 - 5 倍，因為海藻酸鹽的親水主鏈促進(jìn)了與水分子的相互作用。這種親水性反映在補充圖 7c 的接觸角結(jié)果中，PEDOT:AlgS 的接觸角（26°）明顯低于 PEDOT:PSS（48°）。低磺化度下（即 AlgS0.5）PEDOT:AlgS 的分散性差，突顯了磺酸鹽基團(tuán)在實現(xiàn) PEDOT 水相分散性中的關(guān)鍵作用。粘度 - 剪切速率特性（圖 3f ）表明，10% w/v 的 PEDOT:PSS 溶液的粘度比 PEDOT:AlgS 高得多。同樣，與以相同 PEDOT 與摻雜劑比例（1:2.5）合成的 PEDOT:AlgS 相比，市售 PEDOT:PSS 溶液在相似濃度（1.3% w/v）下的粘度大～15 倍，如補充圖 7f 所示。這一結(jié)果不僅表明 PEDOT:AlgS 具有更好的分散性，還表明與 PSS 相比，AlgS 摻雜劑允許更高的 PEDOT: 摻雜劑比例。粘度 - 剪切速率曲線的下降趨勢顯示了 PEDOT 溶液的剪切稀化特性，這是靜電水凝膠的典型特征，表明其具有可注射性 。使用基于海藻酸鹽的摻雜劑評估離子交聯(lián)性表明，PEDOT:AlgS 對 Fe3?具有離子響應(yīng)性，而 PEDOT:PSS 則沒有這種響應(yīng)（圖 3g）。
2.3 PEDOT 溶液的生物相容性和生物降解性
體內(nèi)注射 5% w/v 的 PEDOT:PSS 溶液后，在植入一周內(nèi)，PEDOT:PSS 周圍形成了纖維囊（圖 3h），而免疫細(xì)胞則浸潤 PEDOT:AlgS 樣品，試圖分解聚合物。我們將 PEDOT:PSS 周圍的纖維囊歸因于其較高的分散粘度，阻止了細(xì)胞的浸潤。在 11 周的長期植入過程中，PEDOT:AlgS 隨著細(xì)胞浸潤逐漸降解，而 PEDOT:PSS 在纖維囊內(nèi)保持穩(wěn)定。兩組之間在毛囊或脂肪組織積累方面沒有明顯差異。免疫染色結(jié)果表明，在 PEDOT:AlgS 浸潤的細(xì)胞中，巨噬細(xì)胞（F4/80+）、中性粒細(xì)胞（Ly6G+）和 T 細(xì)胞（CD3+）的數(shù)量有限。盡管如此，與 PEDOT:PSS 相比，PEDOT:AlgS 中免疫細(xì)胞的數(shù)量占現(xiàn)有細(xì)胞的比例要低得多，這意味著 PEDOT:PSS 引發(fā)的免疫反應(yīng)更強。
為了解降解機制，在體外測試了聚合物水解驅(qū)動的分子量變化（圖 3i）。PEDOT:AlgS 峰的衰減在 PEDOT:PSS 中不存在，這表明與 PEDOT:PSS 不同，PEDOT:AlgS 可水解降解。PEDOT:AlgS 增強的分子可降解性歸因于 AlgS 主鏈上的可水解糖苷鍵，而 PSS 結(jié)構(gòu)中不存在這些鍵。雖然 PEDOT 通常是穩(wěn)定的，但海藻酸鹽的副產(chǎn)物主要是海藻酸鹽主鏈斷裂形成的寡糖和單糖，包括磺化甘露糖醛酸（M）和古洛糖醛酸（G）殘基。由于鍵的穩(wěn)定性，預(yù)計 PEDOT 相將保持完整，但其較小的尺寸分布可促進(jìn)其在體內(nèi)的腎臟清除。雖然磺化增加了海藻酸鹽的水解性，但磺化導(dǎo)致的海藻酸鹽溶解度增加可進(jìn)一步促進(jìn)其從體內(nèi)排出。這些降解副產(chǎn)物的代謝途徑預(yù)計主要是通過腎臟排泄。我們注意到，雖然人類酶不會代謝磺化寡糖，但腸道中的某些細(xì)菌會產(chǎn)生海藻酸鹽裂解酶 ，這可能通過糖苷鍵的酶促裂解進(jìn)一步促進(jìn)海藻酸鹽的降解。這種生物降解性使 PEDOT:AlgS 適用于瞬態(tài)植入式生物電子學(xué)。
2.4 導(dǎo)電聚合物涂層
在 PEDOT:PSS 的滴鑄涂層過程中，干燥時的裂紋形成一直是一個主要挑戰(zhàn) 。在固體表面涂覆時，PEDOT:PSS 和 PEDOT:AlgS 的覆蓋率均隨聚合物濃度增加而增加，直至 2.5% w/v。然而，當(dāng) PEDOT:PSS 濃度進(jìn)一步超過 2.5% w/v 時，會出現(xiàn)明顯的裂紋和孤島形成（圖 3j），而 PEDOT:AlgS 則實現(xiàn)了幾乎完全的表面覆蓋，且缺陷極少。涂層的表面形態(tài)和相分布（由 2.5% w/v 溶液形成）表明，與 PEDOT:PSS 相比，PEDOT:AlgS 中 PEDOT（淺色區(qū)域）的晶粒尺寸更大，且在摻雜劑（深色區(qū)域）內(nèi)分布更均勻。盡管通常認(rèn)為較大的晶粒尺寸有助于提高導(dǎo)電性（由于邊界和能量勢壘較少 ），但 PEDOT:PSS 中 PEDOT 相的更大相分離和由此產(chǎn)生的互連性使其與 PEDOT:AlgS 具有相當(dāng)?shù)膶?dǎo)電性。
2.5 基于水凝膠的 3D 打印軟性生物電極
鑒于其出色的水分散性和溶液穩(wěn)定性，PEDOT:AlgS 在可注射應(yīng)用（如 3D 打印生物電子學(xué)）中具有巨大潛力（圖 4a）。在海藻酸鹽溶液中，PEDOT:PSS 作為墨水保持可注射性的最高可分散量約為 4% w/v，這使海藻酸鹽溶液的導(dǎo)電性提高了約 8 倍（圖 4b/c）。使用 PEDOT:AlgS 時，這一數(shù)字達(dá)到約 160 倍（比 PEDOT:PSS 高約 20 倍），因為其分散極限高達(dá)約 20% w/v。先前報道的將 PEDOT 摻入各種水凝膠中時相對電導(dǎo)率的變化顯示，在基于 PEDOT 的可注射水凝膠中，PEDOT:AlgS 的相對電導(dǎo)率提高幅度顯著更高，高出 1 - 2 個數(shù)量級。這里，我們強調(diào)相對于水凝膠基質(zhì)的相對電導(dǎo)率變化，以突出 PEDOT 在歐姆導(dǎo)電性中的作用，排除離子傳導(dǎo)和二次摻雜劑的影響。鑒于現(xiàn)有水凝膠（如海藻酸鹽，電導(dǎo)率為 -7.1×10?? S m?1 ）的電絕緣性質(zhì)，摻入 PEDOT:AlgS 的水凝膠（ -7.5×10?2 S m?1 ）的電導(dǎo)率低于純 PEDOT 水凝膠的報道（10?3 - 10?? S m?1 ）。然而，需要注意的是，純 PEDOT 水凝膠的制備通常需要干燥步驟，并使用有機溶劑或細(xì)胞毒性離子，這限制了它們在需要直接可注射性的場景中的應(yīng)用。
通過電化學(xué)阻抗譜（EIS）對電荷傳輸過程進(jìn)行了更深入的分析（圖 4d ）。奈奎斯特圖顯示，與海藻酸鹽 - PEDOT:PSS 相比，海藻酸鹽 - PEDOT:AlgS 與 Zreal 的交點處阻抗更低，再次證明其導(dǎo)電性更高。基于 PEDOT 的聚合物的導(dǎo)電性包括通過滲濾電阻 Rp 的直接電荷轉(zhuǎn)移，在海藻酸鹽 - PEDOT:PSS 中，Rp 比海藻酸鹽 - PEDOT:AlgS 大～3 倍。
在打印保真度方面（圖 4e），4% w/v 的 PEDOT:PSS 在海藻酸鹽中的溶液由于聚集和沉淀經(jīng)歷了多次堵塞事件，而 PEDOT:AlgS 溶液（濃度為 20% w/v）則可連續(xù)沉積，無明顯缺陷。3D 打印結(jié)構(gòu)在 25 mM FeCl?溶液（其細(xì)胞相容性濃度極限）中進(jìn)行交聯(lián)。PEDOT:PSS 和 PEDOT:AlgS 與海藻酸鹽結(jié)合后的分布和形態(tài)（圖 4f ）顯示，PEDOT:PSS 在海藻酸鹽基質(zhì)內(nèi)聚集，而 PEDOT:AlgS 在海藻酸鹽網(wǎng)絡(luò)內(nèi)形成高度均勻的分散體，這解釋了觀察到的導(dǎo)電性特征。
研究了導(dǎo)電藻酸鹽墨水作為醫(yī)療設(shè)備中溫度傳感元件的潛在應(yīng)用（圖 4g）。發(fā)現(xiàn)在生理相關(guān)溫度范圍（20 - 40°C）內(nèi)，含有 PEDOT:AlgS 的藻酸鹽的溫度敏感性比含有 PEDOT:PSS 的藻酸鹽高約 75%。此外，作為概念驗證，我們探索了基于藻酸鹽的導(dǎo)電電極在電生理記錄中的能力。通過附著在志愿者手腕上的電極進(jìn)行心電圖（ECG）測量（圖 4h），含有 PEDOT:AlgS 和 PEDOT:PSS 的電極在兩個連續(xù) S 波之間的時間延遲分別為 0.71 s 和 0.69 s。這些數(shù)值對應(yīng)的心率分別為 84 次 / 分鐘和 87 次 / 分鐘，處于 60 - 100 次 / 分鐘的健康范圍內(nèi)。雖然 S 波的電位幅值相似，但 T 波的電位幅值比 PEDOT:PSS 觀察到的約高 30%。同樣，在舉起 13 磅重物時，使用基于 PEDOT:AlgS 的電極記錄的肌電圖（EMG）信號幅值比使用 PEDOT:PSS 的電極高約 43%（圖 4i），表明所提出的生物電極在生物監(jiān)測界面方面的潛力。體外對植入應(yīng)用的免疫活性評估進(jìn)一步證實了這一潛力，結(jié)果表明，無論是用 PSS 還是 AlgS 摻雜的 PEDOT 都未引發(fā)炎癥反應(yīng)。
2.6 用于傷口監(jiān)測的可注射智能生物粘合劑
可注射生物粘合水凝膠能夠有效密封出血傷口。然而，傷口閉合后的感染控制仍是一大挑戰(zhàn)，因為這需要對患者進(jìn)行持續(xù)的實時監(jiān)測。將基于 PEDOT 的聚合物等 pH 傳感元件融入生物粘合劑中，是確保早期發(fā)現(xiàn)潛在感染并及時進(jìn)行醫(yī)療干預(yù)的一種有前景的方法。如圖 5a 所示，PEDOT 聚合物與可生物降解且可離子交聯(lián)的生物粘合平臺（兒茶酚改性明膠 - 咖啡酸偶聯(lián)物，GelCA）相結(jié)合。PEDOT:AlgS 和 PEDOT:PSS 在 GelCA 中的分散極限與上述在藻酸鹽基質(zhì)中的情況相似，分別為 20% w/v 和 4% w/v，這突顯了 PEDOT:AlgS 在水基水凝膠體系中具有更好的分散性。在 GelCA 中加入 PEDOT:PSS（盡管濃度較低），相比加入 PEDOT:AlgS 需要更劇烈的攪拌才能獲得均勻溶液（圖 5b）。我們觀察到，向 GelCA 中加入 20% w/v 的 PEDOT:AlgS 后，其粘度（圖 5c）和凝膠 - 溶膠轉(zhuǎn)變溫度均有所增加，且這些變化與加入 4% w/v 的 PEDOT:PSS 時相當(dāng)。這些影響主要歸因于 GelCA 網(wǎng)絡(luò)中熱敏氫鍵等動態(tài)相互作用的增強。
在拉伸力學(xué)性能方面，在分散極限濃度下，與加入 PEDOT:PSS 相比，加入 PEDOT:AlgS 使 GelCA 的彈性模量增加更為顯著，這是由于高濃度的 PEDOT:AlgS 引入了更密集的動態(tài)相互作用。與 PEDOT:PSS 相比，加入 PEDOT:AlgS 后拉伸強度的增加也更為明顯，不過在所有條件下，拉伸性方面沒有顯著差異。
補充圖 19a 展示了預(yù)凝膠溶液的電導(dǎo)率。在分散極限濃度下，PEDOT:PSS 的電導(dǎo)率最多提高約 1.5 倍，而 PEDOT:AlgS 由于其優(yōu)異的分散性，電導(dǎo)率提高幅度更大（約 7 倍）。使用 FeCl?對 PEDOT:AlgS 水凝膠進(jìn)行交聯(lián)后，電導(dǎo)率進(jìn)一步提高至約 9.5 倍，根據(jù)交聯(lián)時間的不同，電導(dǎo)率甚至可提高至 35 倍以上。對摻入 PEDOT 的 GelCA 溶液進(jìn)行的電化學(xué)阻抗譜（EIS）測試結(jié)果以及等效電路常數(shù)（圖 5d），證實了 PEDOT - AlgS 添加劑賦予 GelCA 水凝膠導(dǎo)電性的能力更強。
對水凝膠中 GelCA 基質(zhì)濃度進(jìn)行調(diào)控，使其能夠在膠原片組織模型上實現(xiàn)穩(wěn)定的濕粘附。將 GelCA 含量提高至 12% w/v 時，可形成穩(wěn)定的交聯(lián)水凝膠，該水凝膠能夠保持完整并粘附在膠原基質(zhì)上。溶脹測試表明，GelCA 組和 GelCA + PEDOT:PSS 組出現(xiàn)明顯溶脹，而 GelCA + PEDOT:AlgS 組未觀察到溶脹現(xiàn)象，這可能是由于 PEDOT 的疏水部分含量較高，以及 AlgS 促進(jìn)了更緊密的離子交聯(lián)。如圖 5e 所示，向 GelCA 中加入 PEDOT:PSS 或 PEDOT:AlgS 均可顯著提高其體外粘附性能（豬肺爆破壓力），這主要得益于水凝膠內(nèi)聚力的增強。這種導(dǎo)電生物粘合劑的爆破壓力比商業(yè)密封劑高出 5 倍。除了物理密封外，生物粘合劑的止血功效對于控制出血和促進(jìn)傷口愈合至關(guān)重要。凝血時間測定（圖 5f）表明，所有水凝膠均具有止血能力，這主要歸因于用于交聯(lián)的 Fe3?離子，以及 PEDOT 添加劑正負(fù)電荷所驅(qū)動的高密度靜電相互作用。
在生理相關(guān)的 pH 范圍內(nèi)對水凝膠的 pH 傳感功能進(jìn)行了測試。計時電流法研究表明，電流隨 pH 升高而增加，其中 GelCA - PEDOT:AlgS 的電流變化幅度明顯大于 GelCA - PEDOT:PSS，整體靈敏度提高約 250%（圖 5g）。這種增強是由于 PEDOT:AlgS 有助于將更多的 pH 響應(yīng)性 PEDOT 部分融入水凝膠中。開路電位（OCP）數(shù)據(jù)也支持了計時電流法的測量結(jié)果。導(dǎo)電水凝膠中的 pH 傳感通常歸因于水凝膠溶脹促進(jìn)的電子和離子遷移協(xié)同效應(yīng)，以及氧化反應(yīng)引發(fā)的兒茶酚 - 醌轉(zhuǎn)化。然而，我們注意到在 GelCA - PEDOT:AlgS 中溶脹效應(yīng)可忽略不計，而在其他條件下更為明顯。在不同 pH 水平下，電導(dǎo)率在 1 周內(nèi)保持穩(wěn)定，表明兒茶酚氧化等不可逆反應(yīng)的影響可忽略不計。在體內(nèi)應(yīng)用導(dǎo)電生物粘合劑監(jiān)測傷口感染的實驗表明，與基于 PEDOT:PSS 的生物粘合劑相比，PEDOT:AlgS 能夠使感染引起的相對電流變化增大約 3 倍（圖 5h）。經(jīng)抗生素治療后，PEDOT:AlgS 的電阻變化可完全恢復(fù)，這顯示了 PEDOT:AlgS 添加劑在監(jiān)測傷口狀況方面的強大能力。在造成皮膚傷口 3 天后，對傷口感染的電流響應(yīng)進(jìn)行測試，觀察到了類似的趨勢，表明在傷口愈合過程中傳感具有可持續(xù)性。
活/死染色成像結(jié)果表明，濃度高出 5 倍的 PEDOT:AlgS 和 PEDOT:PSS 均未在 GelCA 水凝膠中引起明顯的細(xì)胞毒性。因此，添加基于 PEDOT 的添加劑不影響細(xì)胞增殖，這支持了所合成產(chǎn)品在潛在植入應(yīng)用中的安全性。同樣，PEDOT 添加劑在體內(nèi)既未表現(xiàn)出明顯的抗菌效果，也未影響傷口愈合特性。
3. 討論
PEDOT:PSS 是一種常用的導(dǎo)電填料，用于提高醫(yī)療設(shè)備和應(yīng)用（包括用于微創(chuàng)治療的可注射軟性生物電子器件）中水凝膠的導(dǎo)電性。摻雜條件對這些聚合物的特性（如電學(xué)性能和水分散性）起著關(guān)鍵作用。通過親水性替代物對 PEDOT 進(jìn)行摻雜是一種有效的策略，可提高 PEDOT 在水體系中的分散極限，使其在水凝膠中的分散濃度超過 20% w/v，比 PEDOT:PSS 高出 5 倍以上。由于形成了更緊密的滲流網(wǎng)絡(luò)，這種方法使電導(dǎo)率閾值比 PEDOT:PSS 填料在其分散極限下可達(dá)到的值提高了 20 倍。此外，PEDOT 的長期分散穩(wěn)定性也得到顯著改善，使得 PEDOT:AlgS 成為適用于長期油墨儲存和 3D 打印應(yīng)用的穩(wěn)定添加劑。與 PEDOT:PSS 不同，PEDOT:AlgS（由于使用藻酸鹽衍生物作為摻雜劑）可與 Fe3?陽離子發(fā)生離子締合，這表明其有機會與其他離子交聯(lián)水凝膠體系（如藻酸鹽和兒茶酚生物粘合水凝膠）更緊密地結(jié)合。這些特性，再加上其在體內(nèi)可減輕纖維囊形成的出色響應(yīng)，使 PEDOT:AlgS 成為植入式、可生物降解和可注射生物電子器件的理想選擇。
將 PEDOT:AlgS 與水凝膠體系相結(jié)合，能夠賦予基于明膠的生物粘合劑導(dǎo)電性，從而制備出可用于監(jiān)測傷口感染等狀況的智能密封劑。由于 PEDOT:AlgS 具有更高的分散極限，其相應(yīng)電極的 pH 靈敏度大幅提高約 250%。
總的來說，用諸如 AlgS 等親水性部分對導(dǎo)電聚合物進(jìn)行摻雜，在可注射生物電子領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。我們設(shè)想，可以對各種天然生物分子進(jìn)行改性，用于摻雜聚合物半導(dǎo)體，以設(shè)計出具有生物活性的電極，從而實現(xiàn)與組織更高效的界面連接，并對軟性水凝膠等生物材料進(jìn)行工程設(shè)計。這些添加劑與其他交聯(lián)系統(tǒng)（如自由基光聚合）的可集成性，進(jìn)一步拓展了它們在微創(chuàng)診療技術(shù)開發(fā)中的應(yīng)用。此外，盡管在提高導(dǎo)電性方面已取得進(jìn)展，但基于水凝膠的電極與金屬電極相比，電導(dǎo)率仍然顯著較低，這凸顯了在該領(lǐng)域進(jìn)一步創(chuàng)新的必要性。在這一領(lǐng)域的持續(xù)努力將為先進(jìn)的可注射生物電子系統(tǒng)開辟新途徑，使其能夠在體內(nèi)進(jìn)行長期監(jiān)測和治療干預(yù)，從而在實時健康監(jiān)測和神經(jīng)接口等更多應(yīng)用中發(fā)揮作用。最后，開展關(guān)于免疫反應(yīng)和降解的長期體內(nèi)研究，以及展示具有主動傷口愈合和抗菌特性的基于 PEDOT 的水凝膠，對于拓展其在傷口監(jiān)測中的應(yīng)用至關(guān)重要。
原文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-59045-1
來源：高分子凝膠與網(wǎng)絡(luò)
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