近年來，相分離（Phase separation）驅(qū)動的生物分子凝聚體 (Biomolecular condensate) 因在多種生物過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用而廣泛受到關(guān)注。凝聚體的粘彈性 (Viscoelasticity) 調(diào)控其內(nèi)部的生化反應(yīng)的動力學(xué)過程，而其異常升高則被認(rèn)為與神經(jīng)退行性疾病密切相關(guān)。除整體粘彈性外，凝聚體的界面特性的諸多功能，如調(diào)控多相凝聚體結(jié)構(gòu)、控制凝聚體生長與尺寸、調(diào)控凝聚體與其他細(xì)胞組分的相互作用，也日益成為研究焦點(diǎn)。然而，受限于當(dāng)前技術(shù)水平，在生命系統(tǒng)中對凝聚體的材料特性的量化仍面臨巨大挑戰(zhàn)。
突觸前末梢的突觸囊泡簇（SV cluster）是生物分子凝聚體的典型代表，其形成依賴于具有固有無序特性的突觸素（Synapsin）組裝而成【1】。該凝聚體作為反應(yīng)中心，能夠招募α-突觸核蛋白（α-Synuclein）——后者不僅參與調(diào)控突觸囊泡動態(tài)調(diào)控，更是帕金森等神經(jīng)退行性疾病額關(guān)鍵病理因子。研究表明，突觸素與α-突觸核蛋白的濃度平衡直接決定SV簇的介觀結(jié)構(gòu)有序性。異常的α-突觸核蛋白濃度會破壞SV簇的緊密排布，影響神經(jīng)遞質(zhì)傳遞。因此，解析突觸素凝聚體的材料特性及其調(diào)控機(jī)制，有望為干預(yù)神經(jīng)信號障礙及神經(jīng)退行性疾病提供新思路。
2025 年 4 月 18 日，美國羅格斯大學(xué)師征教授團(tuán)隊(duì)與德國神經(jīng)退行性疾病中心（DZNE）Dr. Dragomir Milovanovic課題組在Science Advances聯(lián)合發(fā)表題為
Live?Cell Quantification Reveals Viscoelastic Regulation of Synapsin Condensates by α?Synuclein的研究論文，第一作者為博士生王歡。研究首次建立微管吸引?全細(xì)胞膜片鉗一體化平臺（Micropipette?Aspiration & Patch?Clamp，MAPAC），實(shí)現(xiàn)了在活細(xì)胞中對單個蛋白質(zhì)凝聚體的黏度、彈性模量及界面張力的定量測量。結(jié)果顯示，在α-突觸核蛋白的調(diào)控下，突觸素凝聚體的粘彈性呈現(xiàn)高達(dá)10,000倍差異，揭示了其通過分子分配（partitioning）影響凝聚態(tài)力學(xué)特性的新機(jī)制。
該研究是同課題組此前利用顯微吸管抽吸法量化凝聚體粘性和表面張力工作的延續(xù)【3】。研究人員通過優(yōu)化顯微吸管的形態(tài)，將其直徑縮小至0.5~1微米，使其能夠?qū)δ繕?biāo)凝聚體施加壓力并測量由此產(chǎn)生的形變，從而實(shí)現(xiàn)對黏度、彈性模量和界面張力等材料特性的定量分析。 將該方法與全細(xì)胞膜片鉗的結(jié)合，可在測量過程中同步觀測細(xì)胞膜電位的變化，從而確保細(xì)胞處于活性狀態(tài)。測量結(jié)果顯示，凝聚體的形態(tài)參數(shù)（如球形度）與凝聚體材料特性關(guān)聯(lián)微弱。盡管多數(shù)突觸素凝聚體呈球形，但其粘彈性跨度極大——從允許分子動態(tài)交換的低粘度液體，到類似路易小體（Lewy bodies）等病理性聚集體的類固體狀態(tài)。相比之下，關(guān)鍵調(diào)控蛋白（如α-突觸核蛋白）的分子分配能更準(zhǔn)確預(yù)測凝聚體的材料特性。
圖1. MAPAC示意圖
為闡明細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)結(jié)果背后的機(jī)制，研究人員通過改變突觸素結(jié)構(gòu)和其所處環(huán)境，系統(tǒng)研究了體外重構(gòu)突觸素凝聚體的材料特性。研究發(fā)現(xiàn)，僅由突觸素固有無序區(qū)（IDR）所形成的凝聚體具有顯著降低的粘度；而α-突觸核蛋白及兩種環(huán)境因子（聚乙二醇（PEG）與突觸囊泡（SVs）），則能顯著提升突觸素凝聚體粘度。進(jìn)一步研究表明，這些調(diào)控因子對界面張力的影響呈現(xiàn)分化特征： PEG增加界面張力，SVs降低界面張力，而α-突觸核蛋白的分配則對界面張力無顯著影響。更為重要的是，突觸素/α-突觸核蛋白凝聚體在全胞質(zhì)提取物保存20小時后，其粘彈性增強(qiáng)幅度超過千倍，表現(xiàn)出明顯的成熟化趨勢。值得注意的是，在去除α-突觸核蛋白后，這一過程顯著延緩，進(jìn)一步驗(yàn)證實(shí)該蛋白在調(diào)控突觸素凝聚體材料特性中的核心作用。
綜上所訴，本研究通過多尺度定量研究，首次揭示了突觸素凝聚體材料特性的動態(tài)調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，闡明了細(xì)胞通過組分調(diào)控策略實(shí)現(xiàn)凝聚體粘彈性精密調(diào)控的分子邏輯。同時，所構(gòu)建的MAPAC技術(shù)平臺為活細(xì)胞中單個凝聚體的精細(xì)化測量提供了普適性工具，為深入解析生物分子凝聚體的生理功能及其在病理過程中開辟了新的研究維度。
此項(xiàng)工作由美國羅格斯大學(xué)師征教授，龐志平教授，Jean Baum教授，Conor McClenaghan教授與德國神經(jīng)退行性疾病中心Dragomir Milovanovic教授合作研究，師征教授和Dragomir Milovanovic教授為共同通訊作者，博士生王歡為第一作者。
師征教授課題組研究覆蓋相分離機(jī)制和凝聚體物化性質(zhì)影響因素，膜蛋白對細(xì)胞膜力學(xué)性質(zhì)對生物體活動影響機(jī)制，長期招聘博士后，歡迎感興趣的朋友聯(lián)系。
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制版人： 十一
參考文獻(xiàn)
1. D. Milovanovic, Y. Wu, X. Bian, P. De Camilli, A liquid phase of synapsin and lipid vesicles.Science.361, 604–607 (2018).
2. Wang, H., Hoffmann, C., Tromm, J. V., Su, X., Elliott, J., Wang, H., Deng, M., McClenaghan, C., Baum, J., & Pang, Z. P. (2025). Live-cell quantification reveals viscoelastic regulation of synapsin condensates by α-synuclein.Science Advances, 11(16), eads7627.
3. H. Wang, F. M. Kelley, D. Milovanovic, B. S. Schuster, Z. Shi, Surface tension and viscosity of protein condensates quantified by micropipette aspiration.Biophysical Reports.,100011 (2021).
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