抗精神病藥物仍是精神分裂癥急性期和維持期治療的主要手段。這類藥物亦適用于心境障礙治療，并在不同人群（包括兒童和老年患者）及適應癥中（包括超說明書用藥）使用。
首個抗精神病藥物氯丙嗪（吩噻嗪類化合物）于1950年問世。此后上市的多數(shù)抗精神病藥物作用機制相似。第一代（典型）與第二代（非典型）抗精神病藥物的主要區(qū)別在于：典型藥物主要作為D2多巴胺受體拮抗劑，而非典型藥物以同時抑制5-HT2A受體和D2受體為特征，通常涉及多靶點作用。近幾十年引入的第三代抗精神病藥物則以D2受體部分激動為主要機制。
盡管自1950年代以來已有眾多藥物投入使用，但并非所有患者均能充分響應藥物治療。據(jù)估計，20-50%的精神分裂癥患者對常規(guī)抗精神病藥物無反應，被歸為難治型。目前，氯氮平被視為難治性精神分裂癥最有效選擇，但仍有40-70%患者對其無反應（氯氮平抵抗型）。
即使治療有效，精神分裂癥患者的生活質量仍低于健康人群，這與陰性癥狀和認知癥狀密切相關——這些癥狀對治療反應最差，嚴重影響功能預后。此外，典型與非典型抗精神病藥物均存在顯著不良反應。
下圖總結了精神分裂癥陽性、陰性和認知癥狀涉及的主要神經遞質系統(tǒng)。
基于上述背景，近年來針對新型作用機制化合物的臨床試驗大量開展。本綜述旨在分析主要新型化合物類別，探討尚未獲批但可能構成下一代抗精神病藥物的潛力藥物。這些新藥不僅改善陽性癥狀，更專注解決陰性與認知癥狀，具有重要臨床價值。本文重點聚焦進入III期或更早期臨床試驗的化合物，并對其他神經精神障礙的潛在應用進行探討。
單胺受體調節(jié)劑
1、 TAAR1激動劑
過去十年，研究者嘗試開發(fā)超越傳統(tǒng)D2/5HT2受體阻斷機制的新型抗精神病藥物。其中最重要的化合物是ulotaront（SEP-363856）。該藥作為痕量胺相關受體1（TAAR1）激動劑，同時具有5-HT1A受體激動作用和谷氨酸能信號調節(jié)功能。
Ulotaront是噻吩并吡喃類小分子化合物（分子量183.27 g/mol）。臨床前研究證實其對TAAR1的完全激動作用及對5-HT1A的部分激動作用，且不影響D2或5-HT2A受體。有人提出，TAAR1激動劑可通過TAAR1/D2異源二聚體來抑制D2受體活性。在II期雙盲隨機對照試驗中，50/75mg/天劑量治療4周可顯著降低PANSS評分。6個月開放標簽擴展研究顯示其改善抑郁癥狀且無體重增加或錐體外系反應。目前III期試驗結果尚不明確，部分試驗顯示高劑量（100mg/天）有效但總體效果有限。該藥同時開展抑郁癥和焦慮癥的II/III期試驗。
另一TAAR1部分激動劑ralmitaront（RO-6889450，分子量314.38 g/mol）在II期試驗中未達主要終點，目前研發(fā)停滯。其他TAAR1激動劑如RO5203648和RO5263397尚處臨床前階段。
2、多巴胺/5-HT部分激動劑/拮抗劑
Brilaroxazine（RP5063，分子量450.36 g/mol）結構與阿立哌唑類似，作為D2/D3/D4和5-HT1A/2A部分激動劑，已完成II期試驗。在234例患者的II期試驗中，50mg/天劑量顯著改善PANSS和CGI評分。目前III期試驗預計2024年底完成。
F17464（分子量536.04 g/mol）作為D3拮抗劑/5-HT1A部分激動劑，在158例患者的II期試驗中顯示PANSS評分改善且安全性良好。
LB-102（N-甲基氨磺必利）作為D2/D3和5-HT7拮抗劑，已完成I期試驗，正在開展II期研究。
5-HT拮抗劑/部分激動劑
針對5-HT6受體的AVN-211在輔助治療試驗中結果矛盾。
Lu AE58054作為5-HT6拮抗劑在II期試驗中未顯療效。
SYN-120（雙重5-HT6/2A拮抗劑）在帕金森病患者中試驗未達終點。
Masupirdine（SUVN-502）在阿爾茨海默病相關精神癥狀治療中顯示亞組改善，III期試驗進行中。
谷氨酸調節(jié)劑
代謝型谷氨酸受體（mGluR）激動劑POM（LY-2140023）在III期試驗中療效不及阿立哌唑，但特定亞組可能獲益。
MGS0274 besylate（TS-134）在健康志愿者試驗中顯示潛力。
Evenamide通過電壓門控鈉通道抑制調節(jié)谷氨酸能系統(tǒng)，在治療難治性精神分裂癥II期試驗中有效。
GlyT1抑制劑iclepertin（BI 425809）在II期試驗中改善認知癥狀，III期試驗進行中。
毒蕈堿調節(jié)劑
Xanomeline-曲司氯銨（KarXT）作為首個M1/M4激動劑組合，2024年9月獲FDA批準。II期試驗顯示PANSS評分顯著改善，III期數(shù)據(jù)支持其療效。
Emraclidine（CVL-231）作為M4正向變構調節(jié)劑在Ib期試驗中顯示潛力。
NBI-1117568和NS-136等新型M4調節(jié)劑處于不同研發(fā)階段。
內源性大麻素系統(tǒng)調節(jié)劑
大麻二酚（CBD）在精神分裂癥治療中結果矛盾：部分試驗顯示輔助治療有效，但其他研究未達終點。目前多項早期精神病試驗進行中。
混合/其他受體調節(jié)劑
Roluperidone（MIN-101）作為5-HT2A/σ2/α1A拮抗劑在III期試驗中改善陰性癥狀。Deudextromethorphan/quinidine因無效終止研發(fā)。GPR139激動劑TAK-041和Ox1R拮抗劑CVN766處于早期試驗階段。
磷酸二酯酶（PDE）抑制劑
PDE10A抑制劑PF-02545920和TAK-063在II期試驗中未達主要終點。新型PDE10A抑制劑MK-8189進入IIb期試驗。PDE9抑制劑BI 409306認知改善效果未獲臨床驗證。
D-氨基酸氧化酶（DAAO）抑制劑
Luvadaxistat（TAK-831）在短期試驗中顯示神經生理指標改善。苯甲酸鈉在系統(tǒng)評價中可能改善陽性癥狀，多項II期試驗進行中。
結論
本綜述梳理了新型抗精神病藥物的研發(fā)進展。盡管TAAR1激動劑III期結果未達預期，但毒蕈堿調節(jié)劑組合KarXT的獲批標志著機制創(chuàng)新。Brilaroxazine、iclepertin等藥物若III期驗證有效，可能成為未來治療選擇。PDE和DAAO抑制劑等新靶點仍需深入驗證。開發(fā)超越傳統(tǒng)多巴胺/5-HT系統(tǒng)、專注陰性與認知癥狀、改善安全性的新型藥物，是實現(xiàn)精神分裂癥個體化治療的關鍵方向。
參考文獻
Biso L, Carli M, Scarselli M, Longoni B. Overview of Novel Antipsychotic Drugs: State of the Art, New Mechanisms, and Clinical Aspects of Promising Compounds. Biomedicines. 2025 Jan 1;13(1):85. doi: 10.3390/biomedicines13010085. PMID: 39857669; PMCID: PMC11763187.
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