【導(dǎo)讀】新出現(xiàn)的證據(jù)強(qiáng)調(diào)了APA在基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控中的關(guān)鍵作用，與 APA 相關(guān)的遺傳變異（apaQTLs）對多種疾病具有特別重要的意義。然而，APA 的遺傳調(diào)控及其在非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）風(fēng)險(xiǎn)中的作用尚未得到充分研究。
4月26日，華中科技大學(xué)/武漢大學(xué)研究人員合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“Genetic Regulation of Alternative Polyadenylation Provides Novel Insights into Molecular Mechanisms Underlying Non-small Cell Lung Cancer”，本研究中，研究人員通過利用來自癌癥基因組圖譜的基因型和 APA 數(shù)據(jù)，在非小細(xì)胞肺癌樣本中確定了遺傳變異與 APA 之間的關(guān)聯(lián)。值得注意的是，將 apaQTL 變異與傳統(tǒng) GWAS 衍生的 PRS 集成被證明是篩查非小細(xì)胞肺癌的潛在工具。從機(jī)制上講，rs9606 通過等位基因特異性與 NUDT21 相互作用誘導(dǎo) LYRM4 的異常 APA 過程，從而導(dǎo)致癌基因 LYRM4 表達(dá)增加，進(jìn)而增加非小細(xì)胞肺癌風(fēng)險(xiǎn)。本研究證明了與 APA 相關(guān)的遺傳變異在非小細(xì)胞肺癌風(fēng)險(xiǎn)中的獨(dú)特貢獻(xiàn)，為非小細(xì)胞肺癌的病因?qū)W和臨床干預(yù)提供了關(guān)鍵線索和潛在靶點(diǎn)。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008
背景知識
01
肺癌仍是全球最常見的癌癥之一，也是癌癥相關(guān)死亡的首要原因，對人類健康構(gòu)成嚴(yán)重威脅。非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是最常見的類型，占所有肺癌病例的 85%。眾所周知，除了環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素（如吸煙）外，基因變異也會增加患非小細(xì)胞肺癌的風(fēng)險(xiǎn)。GWAS已確定了眾多與非小細(xì)胞肺癌風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)的基因變異，但確定因果變異并闡明其功能機(jī)制仍是一項(xiàng)持續(xù)的挑戰(zhàn)。
據(jù)估計(jì)，近 70% 的人類基因具有多個(gè)多聚腺苷酸化位點(diǎn)，會發(fā)生 APA。通過使用不同的多聚（A）位點(diǎn)，APA 會產(chǎn)生具有不同 3'非翻譯區(qū)（UTR）長度的轉(zhuǎn)錄本。由于 3'UTR 包含 RNA 結(jié)合蛋白（RBP）和 miRNA 的調(diào)節(jié)元件，APA 可通過改變 mRNA 穩(wěn)定性、翻譯效率或蛋白質(zhì)的細(xì)胞定位來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。已知 APA 在癌癥中顯著失調(diào)。異常 APA 是多種癌癥的常見特征，并導(dǎo)致癌基因和腫瘤抑制基因的失調(diào)。此外，關(guān)鍵 APA 調(diào)節(jié)因子的表達(dá)改變通常會全局改變 APA，并擾亂與癌癥相關(guān)的生物過程，包括細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡和增殖。盡管有這些觀察結(jié)果，但研究人員對誘導(dǎo)異常 APA 的潛在機(jī)制仍知之甚少。
apaQTLs 目標(biāo)基因在癌癥發(fā)展和治療中發(fā)揮關(guān)鍵作用
02
根據(jù)apaQTL 分析，研究人員共鑒定出 2037 個(gè)基因和 2109 個(gè)相關(guān)的 APA 事件。研究人員首先對 aGenes 進(jìn)行了通路富集分析。研究人員接下來基于 TCGA 的數(shù)據(jù)評估了 NSCLC 中的 SCNA。鑒于免疫細(xì)胞在調(diào)節(jié)癌癥發(fā)展中的新興作用，研究人員進(jìn)一步評估了它們與 aGene 表達(dá)的關(guān)聯(lián)，其中免疫細(xì)胞浸潤數(shù)據(jù)使用 TIMER 和 EPIC 算法進(jìn)行量化。結(jié)果表明，多個(gè) aGenes與特定的免疫細(xì)胞亞群相關(guān)，包括 CD8+T 細(xì)胞、CD4+T 細(xì)胞和巨噬細(xì)胞。
為了了解 aGenes對藥物反應(yīng)的影響，研究人員利用GDSC數(shù)據(jù)進(jìn)行了系統(tǒng)的藥物基因組學(xué)分析，共鑒定出 34902 個(gè)顯著相關(guān)的 aGenes - 藥物配對。研究人員重點(diǎn)關(guān)注與 aGenes高度相關(guān)的藥物及其藥物靶點(diǎn)。值得注意的是，排名靠前的藥物類別是靶向 ERK/MAPK 信號通路的藥物，包括曲美替尼和達(dá)拉非尼，這兩種藥物已獲美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)聯(lián)合用于非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療。綜上所述，上述分析結(jié)果表明 apaQTLs 目標(biāo)基因在癌癥發(fā)展和治療中具有獨(dú)特的作用。
結(jié)論
03
本研究發(fā)現(xiàn)可能有助于增進(jìn)對基因變異與非小細(xì)胞肺癌易感性之間分子機(jī)制的理解，并最終改善非小細(xì)胞肺癌的精準(zhǔn)預(yù)防和治療策略。
參考資料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202502008
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