4月最后一周，創(chuàng)新藥企康方生物（09926.HK）經(jīng)歷了跌宕起伏。
先是公布了核心產(chǎn)品依沃西單抗戰(zhàn)勝了PD-1聯(lián)合化療，再是另一款產(chǎn)品派安普利單抗的兩個適應(yīng)證在美國獲批，緊接著依沃西單抗一線治療非小細(xì)胞肺癌的新適應(yīng)證申請被中國國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)。
依沃西單抗這個適應(yīng)證的獲批是基于一個臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，這一數(shù)據(jù)是外界最關(guān)注的點(diǎn)。這個臨床試驗(yàn)名為HARMONi-2，是跟默沙東K藥“頭對頭”的隨機(jī)、雙盲、對照III期臨床研究。研究的主要終點(diǎn)為中位無進(jìn)展生存期（PFS），次要終點(diǎn)為總生存期（OS），PFS和OS均取得了陽性研究結(jié)果，前者為強(qiáng)陽性。
但市場對OS的陽性結(jié)果并不滿意，認(rèn)為該OS結(jié)果可能無法讓這款藥在美國獲批——高盛此前曾做出預(yù)測，隨著適應(yīng)證的不斷擴(kuò)大，依沃西單抗未來的全球銷售峰值有望達(dá)到530億美元，不過這個充滿想象空間的數(shù)字極度依賴美國市場。
也因此，消息公布后第一個交易日，康方生物依沃西單抗海外市場的合作方Summit（SMMT.US）股價(jià)跌近36%，康方生物跌了11%。
OS數(shù)據(jù)不僅事關(guān)康方生物這家公司，也牽動著全球“藥王”K藥的市場格局。K藥是全球銷售額排名第一的藥物，依沃西單抗與其“頭對頭”臨床研究數(shù)據(jù)究竟如何，備受整個創(chuàng)新藥行業(yè)的關(guān)注。
OS數(shù)據(jù)接近紅線閾值
4月28日，針對近期的動態(tài)，康方生物開了業(yè)務(wù)溝通會，康方生物創(chuàng)始人、董事長夏瑜笑言，康方生物的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)“帶動了行業(yè)的學(xué)習(xí)熱潮，去年大家一起學(xué)習(xí)PFS和OS，今年一起學(xué)習(xí)OS和HR（風(fēng)險(xiǎn)比）”。
在前述HARMONi-2試驗(yàn)中，在受試人群中，依沃西和K藥的PFS分別為11.14個月和5.82個月，PFS HR=0.51（P＜0.0001），依沃西治療組的疾病進(jìn)展/死亡風(fēng)險(xiǎn)降低49%。
在受試人群中，在39%成熟度時(shí)進(jìn)行的OS期中分析（本次分析α分配值僅為0.0001）結(jié)果顯示，依沃西對比K藥具有顯著的臨床生存獲益，HR=0.777，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22.3%。
從試驗(yàn)結(jié)果來看，依沃西單抗是全球首個在“頭對頭”“藥王”K藥的III期臨床研究中獲得顯著陽性結(jié)果的藥物。市場這次最關(guān)心的是OS的HR為0.777。
在臨床試驗(yàn)中，HR越低代表治療效果越好，風(fēng)險(xiǎn)比越接近1，說明治療效果越不顯著。
按照美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的審評標(biāo)準(zhǔn)，以O(shè)S為臨床終點(diǎn)設(shè)計(jì)的III期臨床研究，OS的HR必須小于0.8才會獲批。美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）也有規(guī)定，非小細(xì)胞肺癌的臨床試驗(yàn)中，HR低于0.8才有臨床價(jià)值。
市場認(rèn)為，前述HR=0.777已經(jīng)非常接近0.8的紅線。
目前，依沃西單抗在海外市場跟K藥的“頭對頭”研究正由Summit主導(dǎo)開展，雖然HARMONi-2跟全球臨床試驗(yàn)無關(guān)，但是每一個數(shù)據(jù)結(jié)果都牽動著關(guān)心這款全球首創(chuàng)新藥的人的神經(jīng)。
夏瑜在業(yè)務(wù)溝通會上表示，HARMONi-2試驗(yàn)的主要終點(diǎn)是PFS而非OS，這個臨床方案和藥物監(jiān)管部門達(dá)成了一致，可以用優(yōu)秀的PFS數(shù)據(jù)獲批。K藥的KEYNOTE–024研究，同樣主要終點(diǎn)是PFS，次要終點(diǎn)是OS，康方生物在設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)時(shí)也參考了這一設(shè)計(jì)，其中入組398個病人的樣本量也根據(jù)PFS計(jì)算而來。
夏瑜說，去年5月底，康方生物公布了HARMONi-2的期中分析數(shù)據(jù)，PFS數(shù)據(jù)獲得了國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）的完全認(rèn)可。國家藥監(jiān)局藥品審評中心在審評過程中提到，不管數(shù)據(jù)的成熟度是多少，都要拿出OS的分析數(shù)據(jù)，需要看到病人真正的臨床生存獲益才能批準(zhǔn)。
“CDE知道我們這個臨床不是以O(shè)S為終點(diǎn)設(shè)計(jì)的，但是一個好的臨床，即使不是以O(shè)S為終點(diǎn)設(shè)計(jì)，也必須看到在臨床生存上是能獲益的?！毕蔫せ貞?yīng)，“HR=0.777，降低死亡風(fēng)險(xiǎn)22.3%”是“獲得了很好的曲線，很好的臨床獲益”，獲批也代表著被認(rèn)可，希望大家在看待這件事的時(shí)候，不要鉆牛角尖。
夏瑜解釋說，開展HARMONi-2的目的是要在中國獲批這個適應(yīng)證，讓患者受益，康方生物已經(jīng)做到了這一點(diǎn)。合作方Summit看到了相關(guān)的數(shù)據(jù)，也在海外設(shè)計(jì)了HARMONi-7臨床研究，這就要符合美國的監(jiān)管要求，包括要在OS上達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著獲益。
一位從事藥物統(tǒng)計(jì)工作的人士告訴經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)，相比PFS，OS的顯著性往往需要更大的樣本量才能得出，但更大的樣本量對應(yīng)的是更高額的投入、更長的時(shí)間周期，企業(yè)選擇一個符合監(jiān)管要求的臨床方案先達(dá)成獲批，再擴(kuò)大樣本量、做后續(xù)研究等，是一種常見做法。
PK“藥王”還未結(jié)束
在創(chuàng)新藥行業(yè)內(nèi)，依沃西單抗去年已經(jīng)憑借打敗“藥王”一戰(zhàn)成名，當(dāng)時(shí)公布的是HARMONi-2的期中分析結(jié)果。
HARMONi-2主要研究者為著名腫瘤專家、同濟(jì)大學(xué)附屬東方醫(yī)院腫瘤科主任周彩存。去年9月，周彩存在2024世界肺癌大會口頭報(bào)告了HARMONi-2的詳細(xì)數(shù)據(jù)。當(dāng)時(shí)，OS數(shù)據(jù)還未成熟。
這次公布OS數(shù)據(jù)后，周彩存表示，HARMONi-2研究不僅在PFS獲得了絕對性的療效優(yōu)勢，并且獲得了顯著的臨床生存獲益，這不僅是中國創(chuàng)新藥研發(fā)史上的里程碑，也是全球腫瘤免疫治療領(lǐng)域的重大突破。
“HARMONi-2研究以無可辯駁的臨床數(shù)據(jù)，強(qiáng)有力地證實(shí)了依沃西單藥相較于帕博利珠單抗（即K藥）單藥治療，能夠顯著延長PD-L1表達(dá)陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌患者（NSCLC）的總生存期和無進(jìn)展生存期，患者死亡風(fēng)險(xiǎn)和疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)顯著下降，充分展現(xiàn)了‘PD-1/VEGF雙抗’協(xié)同機(jī)制的突破性臨床價(jià)值?！敝懿蚀姹硎?，依沃西一線治療NSCLC適應(yīng)證的獲批，為患者提供了全新、更安全、更有效的治療選擇，同時(shí)避免了傳統(tǒng)化療的副作用，特別是為那些對療效和生存質(zhì)量有更高需求，或者不適合化療的肺癌患者帶來了更優(yōu)的治療方案，這正是臨床醫(yī)生所期待看到的。
依沃西單抗2024年5月在中國獲批第一個適應(yīng)證，前述一線治療是第二個適應(yīng)證。周彩存稱，依沃西治療EGFR-TKI治療進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗狀非小細(xì)胞肺癌上市近一年來已得到臨床醫(yī)生和患者的廣泛認(rèn)可。而近期，依沃西聯(lián)合化療對比PD-1聯(lián)合化療也獲得了顯著陽性結(jié)果，這意味著依沃西實(shí)現(xiàn)了肺癌一線、二線治療的覆蓋，成為新的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。
在美國，“K藥”單藥作為一線標(biāo)準(zhǔn)療法治療PD-L1陽性晚期NSCLC，已被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)，并被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）指南推薦。
肺癌是世界范圍內(nèi)高發(fā)病率和高死亡率的常見惡性腫瘤。2020年世界新發(fā)肺癌患者人數(shù)超220萬，中國新發(fā)病人數(shù)超過81萬。在所有肺癌患者中NSCLC患者大約占85%，約70%的NSCLC患者在確診時(shí)已為疾病晚期階段。
周彩存表示，期待依沃西后續(xù)在全球注冊III期臨床的優(yōu)異表現(xiàn)，以“中國方案”重塑全球腫瘤治療標(biāo)準(zhǔn)。
目前，在海外開展的與HARMONi-2同適應(yīng)證的HARMONi-7試驗(yàn)已經(jīng)開始入組患者，計(jì)劃入組近800個病人。夏瑜稱，以現(xiàn)有的數(shù)據(jù)看，其對HARMONi-7研究取得成功非常有信心。
（作者 瞿依賢）
瞿依賢
經(jīng)濟(jì)觀察報(bào)資深記者，關(guān)注醫(yī)療、醫(yī)藥、醫(yī)保等大健康領(lǐng)域，喜歡寫人和故事。微信號：yixian-er，郵箱：quyixian@eeo.com.cn。
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