充血是急性心力衰竭（AHF）最常見的表現(xiàn)和住院原因。有效的去充血治療是管理AHF的重要短期目標，能迅速改善癥狀和縮短住院時間。然而，目前不到50%的患者在出院時恢復正常血容量，顯示出治療的挑戰(zhàn)性。充血是心衰的核心癥狀，涉及復雜的病理生理機制，并非心衰或心衰失代償?shù)闹苯釉?，而是其結(jié)果?，F(xiàn)有策略主要關注鈉和水的排出，未能有效改變疾病進程。文章提出一種非以利尿劑中心的長期管理新范式，旨在通過糾正潛在病理生理異常，改善充血狀態(tài)并預防其發(fā)生，并積極改變疾病的自然病程，而非僅僅對癥治療。
直接排水/排鈉藥物對AHF結(jié)局的影響
一、直接排水/排鈉劑
1.袢利尿劑
袢利尿劑是AHF患者緩解充血的一線藥物，因其安全性和快速的利尿作用而被廣泛使用。然而，目前缺乏隨機對照試驗支持其對長期硬終點的影響，且唯一的小規(guī)模薈萃分析已被撤回。
盡管袢利尿劑能有效緩解短期癥狀，它并未針對鈉親和性病理生理過程，因此不太可能改善疾病自然進程或臨床結(jié)果。研究表明，袢利尿劑不僅未能抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS），反而可能激活該系統(tǒng)，形成惡性循環(huán)。在DOSE-AHF試驗中，高劑量利尿劑雖能顯著緩解癥狀，但未影響死亡率或再入院率；而TRANSFORM-HF試驗則顯示托拉塞米與呋塞米在12個月死亡率上無顯著差異。因此，盡管袢利尿劑被推薦用于AHF管理，但缺乏證據(jù)表明其能降低再入院風險或延長生命，且維持患者穩(wěn)定所需的高利尿劑劑量往往與預后較差相關。
二、用于增強直接排鈉/排水的策略
1.非袢利尿劑
非袢利尿劑能夠有效緩解液體超負荷，而不顯著影響鈉潴留及長期預后。在ADVOR試驗中，乙酰唑胺與標準護理聯(lián)合使用72小時，顯著改善去充血效果（42.2% vs. 30.5%；P<0.001），但未對全因死亡率和心衰再住院率產(chǎn)生影響，且使用期間腎功能暫時惡化的發(fā)生率增加（40.5% vs. 18.9%；P<0.001），但3個月時兩組平均肌酐水平無顯著差異。在CLOROTIC試驗中，在袢利尿劑加入氫氯噻嗪能加速緩解充血和體重下降，但對出院后結(jié)局（死亡率或再住院率）無積極影響。此外，接受噻嗪類藥物的患者腎功能惡化風險顯著增加（46.5% vs. 17.2%）。盡管非袢利尿劑在急性心力衰竭的液體管理中顯示一定效果，但其對長期預后的影響仍需進一步研究。
2.基于尿鈉排泄的去充血策略
認識到內(nèi)源性鈉潴留在AHF中的重要作用以及尿鈉作為反映這一現(xiàn)象的標志物，同時理解尿鈉與利尿反應（在尿量和尿鈉排泄方面）之間的關系，提出了基于尿鈉評估的去充血治療策略。PUSH-AHF和ENACT-HF研究顯示，根據(jù)尿鈉值調(diào)整利尿劑劑量可以提高利尿效果、增加鈉排泄并縮短住院時間（減少1天），但對死亡率和發(fā)病率無顯著影響。因此，現(xiàn)有數(shù)據(jù)表明，基于利尿劑的去充血策略在AHF患者中對再入院和死亡率沒有影響，主要是因為利尿劑未能干擾充血發(fā)展的病理生理機制，也不影響心衰患者的鈉親和力，僅能暫時緩解癥狀，而無法糾正疾病的根本原因。
3.血管加壓素V2受體拮抗劑
血管加壓素V2受體拮抗劑（如托伐普坦）在心衰中被認為可以通過減少“無電解質(zhì)”水潴留來有效緩解充血，尤其適用于糾正稀釋性低鈉血癥。然而，在EVEREST試驗中，盡管托伐普坦改善了去充血效果和血清鈉水平，但對長期結(jié)局沒有影響。在TACTICS-HF試驗中，在標準化利尿劑方案中加入托伐普坦未提高AHF患者的響應者比例，盡管體重和液體損失更顯著?？傮w來看，抑制血管加壓素軸未能改善心衰患者的臨床結(jié)局，表明單純?nèi)コ嘤嗟捏w內(nèi)水分與改善預后無關。
4.Rolofylline
Rolofylline通過選擇性阻斷腎臟腺苷A1受體增強利尿作用。在PROTECT試驗中，Rolofylline治療在住院前4天與適度（約0.4 kg）體重減輕相關，但對再住院和死亡率沒有顯著影響。
5.超濾技術
超濾是腎臟替代治療的一種有創(chuàng)技術，旨在直接去除循環(huán)中所需的血漿容量（超濾液）。該技術能夠清除等滲性液體，從而以緩解癥狀并改善運動能力。UNLOAD試驗是首個比較超濾與利尿劑的大規(guī)模臨床研究，結(jié)果顯示超濾組在體重減輕和液體去除方面顯著增加，且90天內(nèi)再住院率顯著降低，但呼吸困難改善及死亡率無顯著差異。CARRESS-HF試驗評估了超濾在液體超負荷和腎功能惡化的AHF患者中的效果，發(fā)現(xiàn)其在96小時內(nèi)未能有效改善血清肌酐和體重變化，且事后分析顯示超濾可能增加血漿腎素活性?，F(xiàn)有數(shù)據(jù)未支持超濾治療能降低心衰患者的死亡率。
三、神經(jīng)內(nèi)分泌阻滯與內(nèi)源性鈉潴留
神經(jīng)激素阻滯治療可改善心衰患者的臨床預后，但也可能對鈉穩(wěn)態(tài)產(chǎn)生影響。目前，關于神經(jīng)激素阻滯（如β-受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑[ACEI]、血管緊張素受體拮抗劑[ARB]、血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑[ARNI]和鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑[MRA]）對內(nèi)源性鈉潴留影響的直接臨床研究相對較少。在緩解充血的治療中，神經(jīng)激素阻滯的主要作用是減少內(nèi)源性鈉潴留，而非直接或快速發(fā)揮利尿效果。因此，與直接排鈉/排水藥物不同，神經(jīng)激素阻滯通過靶向?qū)е鲁溲l(fā)生的主要病理生理機制發(fā)揮作用。這種機制可能帶來多種益處，包括①逐步改善每日鈉排泄，最終實現(xiàn)長期緩解充血，②減少對利尿劑的需求和③降低失代償風險。
早期研究（n=10）顯示，卡托普利與尿鈉增加相關，但無明顯利尿效果。然而，其他研究報道了相互矛盾的結(jié)果——在腹水和肝硬化患者中，開始使用卡托普利后，尿鈉排泄出現(xiàn)短暫下降。大劑量螺內(nèi)酯（200mg bid）則顯著提高慢性心衰患者的尿鈉排泄、尿量和體重減輕。在包括100例AHF患者的研究中，與標準治療相比，螺內(nèi)酯（100mg/天）的使用顯著改善尿鈉排泄和預后。盡管部分理論認為β-受體阻滯劑可能導致鈉潴留，但這一點在臨床實踐中未得到證實。需要注意的是，相關數(shù)據(jù)大多來源于小規(guī)模機制研究，且許多研究是在20世紀末進行的，存在顯著限制。
（ACEi，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑；ARB，血管緊張素受體拮抗劑；ARNI，血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑；MRA，礦物皮質(zhì)激素受體拮抗劑；RAAS，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)；SNS，交感神經(jīng)系統(tǒng)。）
四、神經(jīng)激素阻斷對充血和袢利尿劑使用的影響：臨床試驗數(shù)據(jù)
最近的臨床試驗表明，使用對心衰治療有效的藥物可能與袢利尿劑需求減少相關，這可能是鈉親和力的間接指標。事后分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦的使用顯著降低了患者對袢利尿劑的需求。在PARADIGM-HF試驗中，與依那普利相比，ARNI治療與較多的袢利尿劑劑量減少的和較少的劑量增加相關。此外，該研究的另一項分析顯示，沙庫巴曲/纈沙坦治療在改善充血狀態(tài)方面優(yōu)于ACEI。類似的趨勢在CHARM研究更長時間的隨訪中也觀察到類似的趨勢，接受坎地沙坦治療的患者在隨訪期間袢利尿劑的平均劑量減少。STRONG-HF試驗的事后分析顯示，高強度護理組的患者在90天時所有分析的充血標志物顯著改善，袢利尿劑的平均劑量顯著降低；如果隨機分組時充血完全緩解，接受大劑量神經(jīng)激素阻斷治療的患者在第90天時維持充血緩解的可能性較高。NATRIUM-HF研究則發(fā)現(xiàn)，慢性心衰患者啟動ARNI治療后，在鈉/容量負荷試驗中表現(xiàn)出顯著的自發(fā)性尿鈉排泄和利尿改善。類似地，BIOSTAT-CHF研究的分析表明，在射血分數(shù)≤49%且近期有心衰惡化事件的患者中，β受體阻滯劑和RAAS抑制劑的劑量上調(diào)與降低全因再住院和心衰再住院的風險相關。
五、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2抑制劑（SGLT-2i）
SGLT-2i是一類不直接干擾神經(jīng)激素驅(qū)動，但具有去充血特性并降低心衰惡化風險的藥物。在EMPULSE試驗中，AHF患者在病情初步穩(wěn)定后接受恩格列凈或安慰劑治療，結(jié)果顯示恩格列凈組在隨訪期間多項充血標志物顯著改善，包括體重減輕、調(diào)整利尿劑劑量后的體重減輕、NT-proBNP水平、血液濃縮程度和充血評分。此外，研究發(fā)現(xiàn)盲法停用恩格列凈的患者體重快速增加，部分原因是由于水潴留。事后分析表明，啟動SGLT-2i與降低袢利尿劑需求相關，且在基線未使用利尿劑的患者中，啟動利尿劑的可能性較低，而接受SGLT-2i的患者中，停用利尿劑的可能性更高。
六、心力衰竭治療的新選擇？
近期研究表明，GLP-1受體激動劑司美格魯肽對肥胖合并射血分數(shù)保留的心力衰竭患者有益。在1100多名患者的預設分析中，司美格魯肽組的袢利尿劑平均劑量在52周內(nèi)減少了17%，而安慰劑組增加了2%。具體機制尚待進一步探討。
實現(xiàn)持續(xù)緩解充血的替代治療模式
目前，緩解心力衰竭患者的充血和持續(xù)緩解充血主要依賴于優(yōu)化基于利尿劑的治療，這適用于出院后早期的院內(nèi)心力衰竭管理（圖2）。
圖2 經(jīng)典的“以利尿為中心”的緩解充血方法
根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，作者團隊提出了一種替代療法，以實現(xiàn)持續(xù)的去充血效果（在AHF患者住院期間、出院后過渡階段以及門診階段），這種方法并不僅僅以利尿劑為中心。所有這些前提似乎支持一種觀點，即復雜的神經(jīng)激素阻斷治療聯(lián)合SGLT-2i的使用，一方面可能實現(xiàn)有效且持續(xù)的去充血，另一方面從長遠來看可以預防充血的發(fā)生，從而最終降低后續(xù)失代償?shù)娘L險，并可能改善預后。因此，利尿劑應作為治療明顯液體超負荷的一線藥物，然而一旦累積的容量不再是主要臨床問題，重點應轉(zhuǎn)向神經(jīng)激素阻斷（聯(lián)合SGLT-2抑制劑）的實施和快速劑量上調(diào)。
圖3 以神經(jīng)激素阻滯為中心的持續(xù)緩解充血的方法
圖4 優(yōu)化失代償性心衰的去充血算法
結(jié)論
利尿劑（和其他直接排鈉/水的藥物）僅針對癥狀發(fā)揮作用，并不能糾正導致充血和疾病進展的根本病理生理機制，存在一定局限性。相對而言，神經(jīng)激素阻滯劑能夠有效減輕心衰的主要驅(qū)動因素鈉潴留，改善充血狀態(tài)及預后。因此，針對心衰患者的充血管理應優(yōu)先考慮早期啟動病快速上調(diào)神經(jīng)激素阻斷劑及SGLT-2i劑量，而非單純依賴利尿劑，以實現(xiàn)更有效和可持續(xù)的去充血效果及臨床獲益。
參考文獻
Biegus J, Cotter G, Metra M, Ponikowski P. Decongestion in acute heart failure: Is it time to change diuretic-centred paradigm? Eur J Heart Fail. 2024 Oct;26(10):2094-2106. doi: 10.1002/ejhf.3423. Epub 2024 Aug 21. PMID: 39169731.
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