五月，夏意漸濃，陽光正好，你是不是也開始盤算著夏日的輕裝上陣了？
露肉的季節(jié)就在眼前！但減肥大計(jì)卻還遙遙無期……實(shí)不相瞞，派派就屬于那種“思想上的巨人，行動(dòng)上的矮子”，能躺著絕不站著，運(yùn)動(dòng)？對(duì)派派屬實(shí)有難度！所以，像 16+8、5+2 這種輕斷食法，簡直是為我等懶人量身定制，即甩肉還延壽，一舉兩得！
當(dāng)然，今天并不是要繼續(xù)科普16+8、5+2的好好好。咱們換個(gè)新口味：最近，中國農(nóng)業(yè)大學(xué)團(tuán)隊(duì)在《Aging Cell》上的一項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)了一種節(jié)奏更為分明的斷食方式——隔日斷食（ADF）。而且在延緩腸道衰老方面，ADF可能有更值得關(guān)注的地方。
拉胯的腸道
OK，那 ADF 到底是怎么給腸道續(xù)命的？想搞懂這個(gè)，要不先從腸道干細(xì)胞（ISCs）說起？
腸道干細(xì)胞是維持腸道健康和功能的關(guān)鍵細(xì)胞，它位于腸隱窩底部，能分化成不同的腸道功能細(xì)胞，向上面表皮輸送，比如負(fù)責(zé)消化吸收的吸收性腸細(xì)胞，分泌黏液用作物理屏障的杯狀細(xì)胞等等[2]。
圖注：綠色為增殖區(qū)，藍(lán)色為分化區(qū)
但是，現(xiàn)實(shí)往往很殘酷：腸道干細(xì)胞也不是“永生不死”的神仙細(xì)胞。雖然科學(xué)界普遍認(rèn)為ISC功能會(huì)隨年齡下降，但這具體有多嚴(yán)重？又直接導(dǎo)致了哪些后果？通過對(duì)自然衰老（28個(gè)月大）小鼠的深入分析，科學(xué)家們給出了一個(gè)更清晰的答案。
結(jié)果發(fā)現(xiàn)在這些衰老小鼠的腸道里，代表干細(xì)胞身份的標(biāo)記基因（Sox9、Olfm4）表達(dá)量開始降低，干細(xì)胞數(shù)量開始減少。不僅如此，小鼠的十二指腸、空腸和回腸中的Ki67+細(xì)胞（增殖標(biāo)記物）數(shù)量也跟著縮水，干細(xì)胞增殖活力、分化功能大打折扣。
圖注：衰老小鼠腸道干細(xì)胞分化增殖能力減弱
雪上加霜的是，分化一旦跟不上，就會(huì)引發(fā)連鎖反應(yīng)。腸道里各種上皮細(xì)胞的組成開始發(fā)生變化——分泌粘液的杯狀細(xì)胞數(shù)量減少、十二指腸中腸內(nèi)分泌細(xì)胞數(shù)量增加，腸道微環(huán)境開始出現(xiàn)失衡。
圖注：左圖：每個(gè)絨毛中杯狀細(xì)胞的數(shù)量；右圖縱坐標(biāo)表示：每個(gè)隱窩-絨毛單元中的腸內(nèi)分泌細(xì)胞的數(shù)量
微環(huán)境失衡，其后果不言而喻，研究人員在衰老小鼠身上清晰地看到了功能受損的證據(jù)：
首當(dāng)其沖的便是腸道屏障，其緊密結(jié)構(gòu)發(fā)生紊亂，通透性增加（分泌黏液用作物理屏障的杯狀細(xì)胞減少）其次，腸道的消化吸收能力也開始降低（絨毛排列稀疏，出現(xiàn)萎縮脫落情況，乳糖酶活性降低）；最后甚至帶偏腸道的絨毛高度、隱窩深度，腸道的形態(tài)開始發(fā)生異變。
圖注：選用2-3個(gè)月的小鼠（年輕組）和28個(gè)月的小鼠（衰老組），發(fā)現(xiàn)衰老組的腸道結(jié)構(gòu)功能出現(xiàn)變化
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刨根問底——為何會(huì)老？
當(dāng)然……光說“年齡大了，細(xì)胞失去活力”，這話沒錯(cuò)，但是不是有點(diǎn)太籠統(tǒng)了？總得知道內(nèi)部核心原因吧。深入探究了細(xì)胞內(nèi)部的變化后，科學(xué)家們最終鎖定了一個(gè)目標(biāo)——線粒體。在衰老小鼠的腸道干細(xì)胞中，線粒體出現(xiàn)了嚴(yán)重衰退。
不僅數(shù)量減少，衰退的線粒體，結(jié)構(gòu)更是存在明顯異常：其形態(tài)趨向于圓形化，內(nèi)部嵴結(jié)構(gòu)紊亂，生產(chǎn)ATP的效率大大降低（衰老小鼠十二指腸、空腸、回腸上皮細(xì)胞中的ATP生成水平相比對(duì)照低了30%~40%）。
圖注：線粒體出現(xiàn)衰退
除了數(shù)量和結(jié)構(gòu)的問題，更麻煩的是，衰退的線粒體還拖累了小鼠的核心代謝能力。老年小鼠的氧氣消耗率（OCR，氧化磷酸化能力的表現(xiàn)）以及總檸檬酸濃度和檸檬酸標(biāo)記率（脂肪酸氧化能力）也開始走下坡路。
……兩條供能路線同時(shí)歇菜？不過還有另一個(gè)信號(hào)：衰老小鼠的ISC中，細(xì)胞外酸化率（ECAR）升高，丙酮酸/乳酸比率降低，細(xì)胞的代謝方式正被迫出現(xiàn)轉(zhuǎn)變——從依賴氧化磷酸化變?yōu)橐蕾囂墙徒?/strong>（總算來救星了？）。
圖注：圖左ECAR表示細(xì)胞外酸化率，越高表示糖酵解活性越強(qiáng)，右圖為丙酮酸/乳酸
但是，這種轉(zhuǎn)向糖酵解的“代償”絕非出路，反而是衰退的標(biāo)志！ 因?yàn)樘墙徒獾漠a(chǎn)能量遠(yuǎn)不及OXPHOS，低效的糖酵解代謝模式根本無法支撐ISC高強(qiáng)度的自我更新和分化需求[3]。所以說……情況依然岌岌可危（bushi）。
綜合以上結(jié)果，本文也給為我們描繪了一條更完整清晰的腸道衰老機(jī)制鏈條：
衰老→ ISC線粒體功能障礙（結(jié)構(gòu)破壞、OXPHOS能力↓）→ 代謝被迫轉(zhuǎn)向低效糖酵解代償→ ISC能量危機(jī)、功能衰退（增殖能力分化↓）→ 下游細(xì)胞失衡 → 腸道結(jié)構(gòu)破壞、屏障受損、功能下降。
這么看下來，腸道衰老似乎是個(gè)死循環(huán)啊……事情還有沒有轉(zhuǎn)機(jī)？
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ADF救場，無懼腸道衰老！
當(dāng)然不是，辦法總比困難多！別忘了開頭埋下的伏筆——隔日斷食（Alternate Day Fasting，ADF）。這也是一種間歇性禁食模式，先來說說安排方式：一天正常吃飯，一天限制熱量攝入（本研究是從中午12點(diǎn) 斷食到第二天中午12點(diǎn)，期間小鼠可以隨意飲水），持續(xù)八周。
圖注：黃色表示正常進(jìn)食期，藍(lán)色表示段時(shí)日，黑色表示組織獲取日
隔日斷食（ADF）干預(yù)后，成績斐然：
改善線粒體功能
數(shù)據(jù)說話！無論是短期（一個(gè)24小時(shí)的禁食期），還是長期（8周）的ADF，都能有效提升小鼠ATP的產(chǎn)生水平。還有一點(diǎn)，長期ADF的老年小鼠，有更高比例的ISC細(xì)胞具有高線粒體膜電位，線粒體活性增強(qiáng)
圖注：左圖：數(shù)字部分代表細(xì)胞比例，紅圈表示具體關(guān)注此區(qū)域比例即可
增強(qiáng)細(xì)胞再生能力
一個(gè)最重要的點(diǎn)，不管長短，小鼠形成類器官的能力（再生能力）均得到提升。不過在細(xì)節(jié)上有點(diǎn)小區(qū)別，短期ADF會(huì)因?yàn)樯眢w應(yīng)激反應(yīng)，腸道干細(xì)胞數(shù)量出現(xiàn)減少現(xiàn)象。但只要堅(jiān)持下來，長期ADF可會(huì)帶來豐厚回報(bào)：恢復(fù)老年腸道干細(xì)胞的數(shù)量
加固腸道屏障
來到ADF的最后一個(gè)好處：加固腸道屏障。以長期ADF為例，它能降低衰老小鼠小腸對(duì)FITC-葡聚糖的通透性，改善腸道屏障的完整性。同時(shí)，代表腸道損傷的血清標(biāo)志物（DAO、DLA）濃度也開始降低，表明黏膜損傷在恢復(fù)
那短期ADF呢？經(jīng)過短期ADF飲食干預(yù)后，以上趨勢(shì)反而不顯著……或許想改善腸道環(huán)境，真得從長計(jì)議！
正確看待ADF
前面咱們主要說了ADF在腸道抗衰的效果，但感覺還沒聊透。比如ADF抗衰的底層邏輯？與其他流行的斷食方法的區(qū)別？以及，普通人如何嘗試ADF？這里派派又搜羅了一些資料，把這些大家可能疑惑的地方一次性給大家講清楚。
抗衰機(jī)制
ADF可以視為間歇性斷食（IF）的一種變體，說到底還是離不開自噬（Autophagy）這個(gè)老熟人。它能抑制mTOR信號(hào)通路提高與自噬相關(guān)的基因（LC3A、Rab21等）表達(dá)[5]，從而增強(qiáng)自噬活性，維持組織穩(wěn)態(tài)，減少Y癥和氧化應(yīng)激，延緩衰老。
與其他斷食策略的區(qū)別
與其他斷食方法相比，ADF的特點(diǎn)是斷食日的熱量限制通常更嚴(yán)格，斷食交替頻率更高。這種高強(qiáng)度、高頻率的周期性代謝轉(zhuǎn)換，或許是它在本次研究中展現(xiàn)出明顯腸道抗衰效果的原因之一？不過每個(gè)人體質(zhì)不同，效果可能因人而異。
圖注：不同斷食策略
如何執(zhí)行？
看完以上內(nèi)容，是不是想著上手一下ADF試試？這里也給大家說下方法：先確定斷食日熱量攝入量（建議攝入約500大卡左右）。最好選擇高蛋白食物（如雞蛋、魚、瘦肉）和低卡蔬菜（如菠菜、黃瓜），以保持飽腹感，并且多喝水，維持代謝。
至于非斷食日……理論上你可以放飛自我，不限制熱量，但派派還是提醒一下：盡量健康飲食，避免高油高糖的加工食品，確保整體平衡，別讓一天的放縱毀了之前的抗衰努力！
最后還得注意：若有慢性J病、懷孕或體重過低等情況的話，建議先咨詢醫(yī)生后再開始。
時(shí)光派點(diǎn)評(píng)
以上，你是不是對(duì)ADF有了更深的認(rèn)識(shí)？其實(shí)它不僅僅是一種瘦身策略，更是對(duì)抗腸道衰老的有力工具。
當(dāng)然，無論是ADF、16+8還是5+2，并沒有抗衰“最優(yōu)解”，只有“最適合”。重要的是這些方法背后的科學(xué)邏輯，只有傾聽自己身體的聲音，我們才能在這場與時(shí)間的賽跑中，做出最明智的選擇。
[本文的名稱是《Alternate Day Fasting Enhances Intestinal Epithelial Function During Aging by Regulating Mitochondrial Metabolism》，發(fā)表于《Aging Cell》期刊，通訊作者是中國農(nóng)業(yè)大學(xué)郭慧媛教授、中國工程院任發(fā)政院士。第一作者是Heng Quan。本研究資助來源：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃（2022YFC3602105）、北京市杰出青年科學(xué)家計(jì)劃 ( JWZQ2024101019)。]
—— TIMEPIE ——
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