2025 年 4 月 30 日，國際頂尖醫(yī)學期刊《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表了一項重要臨床研究：由弗吉尼亞聯(lián)邦大學醫(yī)學院、倫敦國王學院等機構開展的全球多中心 3 期試驗顯示，廣泛應用于代謝疾病領域的司美格魯肽，通過大規(guī)模臨床驗證可有效停止甚至逆轉代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH）。
這項覆蓋 37 個國家 253 個試驗點的隨機安慰劑對照研究，成為首個證實該藥物對 MASH 患者具有明確獲益的關鍵證據(jù)。
算上該項適應癥，截止目前，在全球范圍內，諾和諾德對司美格魯肽布局包括阿爾茨海默病、心血管疾病等超 20 余種適應癥，均為較大未滿足需求的臨床領域，總計臨床試驗超400余項。
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作為降糖藥降生
司美格魯肽，由丹麥諾和諾德公司研發(fā)，是一種新型長效胰高血糖素樣肽 - 1 受體激動劑（GLP-1RA）。
20 世紀初，英國生理學家 William M. Bayliss 和 Ernest H. Starling 揭示了胰腺、腸道與腸促胰島素激素之間的聯(lián)系，GLP-1 因此逐漸成為治療 2 型糖尿病的重要靶點。但天然 GLP-1 分子半衰期極短，僅 1.5 至 2 分鐘，且易被體內的二肽基肽酶 - 4（DPP-4）降解，成藥可能性小。
1992 年，多肽鑒定專家 John Eng 與胃腸病科醫(yī)生 Jean - Pierre Raufman 從吉拉毒蜥的毒液中分離出一種氨基酸序列與 GLP-1 相似的多肽 exendin - 4，它不僅能降低血糖，且效果能持續(xù)數(shù)小時。
基于 exendin - 4 ，研究人員成功合成了艾塞那肽（exenatide），并將其開發(fā)為首個 GLP - 1 受體激動劑類糖尿病治療藥物，在當時藥效表現(xiàn)良好，評價頗高。
艾塞那肽的成功激發(fā)了其他制藥公司開發(fā)更有效、更持久的 GLP-1 藥物的熱情。
諾和諾德就是在利拉魯肽的基礎上，通過化學修飾，對分子結構進行改造，如在天然 GLP-1（7 - 37）基礎上，將第 8 位的丙氨酸被 α - 氨基異丁酸（Aib）取代，抵抗二肽基肽酶 - 4（DPP - 4）的降解作用，同時提高與 GLP - 1 受體的親和力等，最終研發(fā)出了半衰期長達 165 小時的司美格魯肽。
最終，司美格魯肽注射液于2017 年率先在美國獲批上市，之后陸續(xù)在歐盟和日本上市，適應癥為在飲食控制和運動基礎上，作為 2 型糖尿病成人患者的輔助治療。其通過激活 GLP-1 受體，發(fā)揮降低血糖的作用，可刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素分泌，延緩胃排空等，從而降低血糖水平。
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作為減肥神藥華麗轉型
不過彼時，作為降糖藥物的司美格魯肽名氣平平，畢竟，它甚至都不能作為治療糖尿病的一線治療藥物，自然算不得人人知曉。
但事實上，在司美格魯肽仍未獲批上市時，研究人員就已發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：接受司美格魯肽治療的患者不僅血糖控制良好，體重也出現(xiàn)了顯著下降。
2021年3月，醫(yī)學頂刊之一《NEJM》發(fā)布一項全球性大型臨床試驗 STEP 研究結果，其顯示：僅需每周給藥一次 2.4mg 司美格魯肽，肥胖參與者的體重平均下降了 15.3kg，近七成的參與者體重減輕了 10% 以上，降低 15% 以上的人數(shù)超一半。
之后，一系列STEP實驗研究結果更是給超重或肥胖患者來了一劑“強心針”。
最終，在2021 年 6 月，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準司美格魯肽用于肥胖或超重成人的慢性體重管理，3年后，2024 年 6 月 25 日，中國國家藥品監(jiān)督管理局也批準了司美格魯肽注射液的減肥適應癥在中國的上市申請。
要知道，隨著工業(yè)化和生活方式的改變，肥胖早已成為全球性健康問題，市場需求巨大，有這么一款被官方承認的“減肥藥”出現(xiàn)，影響力本就不小。
再加上一些名人的使用，就更是進一步提高了司美格魯肽的知名度和影響力。2022 年 10 月，特斯拉首席執(zhí)行官埃隆?馬斯克發(fā)文稱，他一個月內減重 9 公斤，秘訣是定期禁食和使用司美格魯肽注射劑 Wegovy。據(jù)美國晨間新聞欄目《今日秀》統(tǒng)計，截至 2023 年底，美國演藝界和體育界至少 16 位名人承認使用司美格魯肽減肥。
當司美格魯肽的減肥療效被認知和驗證、互聯(lián)網上一系列使用司美格魯肽的減肥“秘方”傳播，該藥物銷量開始飆升，該藥 2024 年全年銷售額僅低于K藥，距“全球藥王”之稱僅一步之遙。
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逐步擴大的適應癥
回到司美格魯肽夸張的適應癥列表上來，諾和諾德為什么要不斷擴充司美格魯肽的適應癥，現(xiàn)在賺得的錢還不夠嗎？
當然不夠，作為一家企業(yè)，追求更多利潤是肯定的，更何況在市場上，不進則退。唯有不斷拓展適應癥，才可以使司美格魯肽在與同類藥物的競爭中脫穎而出。
就以減肥藥市場舉例，當司美格魯肽的減肥適應癥獲批后，憑借其良好的療效和安全性以及各種宣傳營銷因素，其已占據(jù)了較大的市場份額和消費者心智，其他藥企的減肥藥很難突破其圍剿，進入該市場，即使它們的藥效更好、亦或是更便宜（替爾泊肽，也即Mounjaro、替西帕肽，在頭對頭臨床試驗中，減肥效果打敗了司美格魯肽，但其銷售額遠遠不及司美格魯肽；國內目前有超10家仿制藥企蓄勢待發(fā)，但實際上，你很難聽到它們的名字）。
通過不斷增加適應癥這一行為，司美格魯肽能夠覆蓋更多的疾病領域和患者群體，從而擴大其在其他適應癥領域的影響力和份額，最終吃下醫(yī)藥市場中的很大一部分——這是諾和諾德作為藥企的追求。
不過司美格魯肽本身確實也具有這種潛力。
眾多臨床試驗顯示司美格魯肽在不同疾病中的良好療效和安全性，為適應癥的拓展提供了有力支持。
如 SELECT 研究表明，司美格魯肽顯著降低超重或肥胖人群的心血管不良事件風險；FLOW 研究證實在 2 型糖尿病合并慢性腎臟疾病受試者中，標準治療基礎上加用司美格魯肽可延緩腎損害的進展，并降低腎臟死亡和心血管死亡的風險。
就拿其最新驗證的治療代謝功能障礙相關脂肪性肝?。∕ASLD）有效來說。
代謝功能障礙相關脂肪性肝?。ㄔQ非酒精性脂肪肝病，NAFLD），是因肝臟脂肪過度蓄積引發(fā)的慢性病癥，目前已成為全球最常見慢性肝病之一，在全球及亞洲的患病率近 30%。其重癥形式代謝功能障礙相關脂肪性肝炎（MASH），與肥胖、2 型糖尿病及心腦血管疾病緊密關聯(lián)，脂肪長期堆積可誘發(fā)肝臟炎癥、纖維化、肝硬化乃至肝癌。
鑒于司美格魯肽具備減少肝臟脂肪堆積與瘢痕的功效，研究團隊將其作為 MASH 潛在療法展開探究。此前于《柳葉刀》和《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表的小規(guī)模研究，已證實該藥對 MASH 患者的治療價值。
2021 年 5 月 27 日至 2023 年 4 月 18 日，800 名受試者隨機接受每周 2.4 毫克司美格魯肽注射或安慰劑治療，并同步進行生活方式干預指導，其中超半數(shù)患有 2 型糖尿病，約 75% 存在肥胖問題。
72 周治療后，司美格魯肽組 62.9% 的受試者脂肪性肝炎癥狀緩解，顯著高于安慰劑組的 34.3%；肝纖維化改善率為 36.8%，較安慰劑組的 22.4% 更優(yōu)。此外，司美格魯肽組肝酶及肝纖維化血液指標改善，體重平均下降 10.5%，遠超安慰劑組的 2.0% 。
這表明，每周 2.4 毫克司美格魯肽治療，可有效改善 MASH 合并中重度肝纖維化患者的肝臟組織學表現(xiàn)。研究團隊指出，鑒于 MASLD 全球發(fā)病率攀升，此次研究成果為 MASH 患者帶來希望，盡管結論仍需審慎看待，但司美格魯肽有望成為治療晚期肝病的有力手段。
后續(xù)，團隊還將對來自 37 國近 1200 名受試者開展為期五年的跟蹤研究，進一步評估該藥對肝臟長期并發(fā)癥的影響。
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作為老對手
作為司美格魯肽的老對手，禮來的替爾泊肽動作如何呢？
2024年5月21日，中國國家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）官網公示，禮來穆峰達?（替爾泊肽注射液）獲批上市。
兩月不到，2024年7月19日，替爾泊肽（Tizepatide）獲批作為減肥藥在中國上市，用于在低熱量飲食和增加運動基礎上改善成人肥胖或伴有至少一種體重相關合并癥的超重患者長期體重管理。
據(jù)悉，替爾泊肽在獲批降糖及減重適應癥后，也在積極拓展治療領域，截至 2024 年 12 月，禮來已針對替爾泊肽布局了 9 種適應癥，包括MASH、心血管疾病、慢性腎病及睡眠呼吸暫停綜合征等，全球相關臨床試驗數(shù)量達 95 個。
已有的實驗結果包括：
· 心力衰竭：2024 年 11 月，禮來向全球監(jiān)管機構遞交替爾泊肽治療射血分數(shù)保留的心力衰竭（HFpEF）合并肥胖患者的適應癥上市申請。其 SUMMIT III 期臨床研究顯示，與安慰劑相比，替爾泊肽降低心力衰竭事件風險達 38%，降低因心力衰竭住院風險達 56%。
· 阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）：2024 年 9 月 15 日，替爾泊肽注射液新適應癥上市申請在中國獲受理，推測本次申報上市的適應癥可能是改善中重度阻塞性睡眠呼吸暫停 OSA 肥胖患者的打呼情況。
· 非酒精性脂肪性肝炎（NASH）：據(jù)公開報道，禮來在 2023 年度財報電話會上提到，替爾泊肽在代謝功能障礙相關脂肪肝炎（MASH）的 II 期臨床中表現(xiàn)出優(yōu)異療效。
寫在文末
當 GLP-1 類藥物在更多慢性疾病領域中展現(xiàn)出顯著療效后，減重適應癥反倒逐漸退居次要地位，當然，這不是對體重管理重要性的否定。在代謝性疾病的治療體系中，減輕體重始終是穩(wěn)固根基的關鍵舉措，不可或缺。
而從更高的疾病治療價值維度考量，若此類藥物能為復雜難治性疾病帶來突破性治療進展，無疑將極大改寫現(xiàn)有醫(yī)療格局。
* 文章內容僅供參考，不構成任何建議
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