Naxos病是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性心臟皮膚綜合征，特征包括心律失常性右心室心肌病（ARVC）、卷曲毛發(fā)（WH）和掌跖角化病（PPK）（圖1）。該病首次由Nikos Protonotarios等人在1986年描述，涉及來(lái)自希臘納克索斯島的9名患者和4個(gè)家庭。
在Naxos病中發(fā)現(xiàn)的連接性斑膠蛋白（JUP）變異突顯了細(xì)胞間連接蛋白在心肌病中的重要性。研究表明，細(xì)胞間連接基因變異可導(dǎo)致孤立的心臟疾病和綜合征形式的ARVC，并可能與擴(kuò)張型心肌?。―CM）相關(guān)。此外，全球范圍內(nèi)，從地中海到阿根廷和厄瓜多爾，發(fā)現(xiàn)了其他細(xì)胞間連接基因變異，包括JUP、角蛋白（DSP）和角黏蛋白2（DSC2），這些變異與類似的心臟-皮膚綜合征孤立病例相關(guān)。本文旨在總結(jié)Naxos病及相關(guān)綜合征的現(xiàn)有知識(shí)，倡導(dǎo)全球合作收集和研究病例。
注：A1.卷曲毛發(fā)。A2.掌部角化病。A3.腳底角化病。B.Naxos病家庭的家系圖。C.Naxos病成年患者的12導(dǎo)聯(lián)心電圖。D1.Naxos病患者心肌組織學(xué)顯示退化的心肌纖維（紅色）被纖維（藍(lán)色）和脂肪（白色）組織包圍；D2.尸檢樣本的整個(gè)心臟前視圖，顯示右心室擴(kuò)張（2個(gè)箭頭）以及左心室（1個(gè)箭頭）擴(kuò)張的部分；D3.在CMR上顯示的右心室自由壁出現(xiàn)“手風(fēng)琴征”運(yùn)動(dòng)異常（箭頭）。CMR：心臟磁共振；ECG：心電圖；LV：左心室；RV：右心室。
發(fā)病機(jī)制
1.遺傳學(xué)
在9個(gè)Naxos病家庭的21例患者中，皮膚和毛發(fā)特征與心肌病并存，提供了明確的診斷標(biāo)志，并提示該病為常染色體隱性遺傳。通過(guò)家系分析，確定了疾病位點(diǎn)在17q21，發(fā)現(xiàn)了隱性JUP c.2157del2變異。隨后在厄瓜多爾的6名患者中發(fā)現(xiàn)了隱性DSP 7901delG變異，該變異表明其表型為PPK和WH，類似于Naxos病，但心肌病表型更接近于DCM。其他相關(guān)的基因（JUP、DSP和DSC2）變異也可導(dǎo)致類似心臟皮膚疾病。
2.流行病學(xué)
在愛(ài)琴海島嶼的人群篩查顯示，Naxos病在某些地區(qū)的發(fā)病率約為1/1000。此外，還在阿根廷和加拿大報(bào)告了與WH、脫發(fā)或PPK相關(guān)的同源JUP變異，這些變異與致命的新生兒表皮松解癥、全禿和甲溝炎有關(guān)。隨后，在厄瓜多爾的家庭中發(fā)現(xiàn)了與DSP基因變異相關(guān)的類似病癥，稱為Carvajal綜合征。
3.病理學(xué)與疾病機(jī)制
（1）心臟病理-組織病理學(xué)
Naxos病患者表現(xiàn)出典型的心肌萎縮和纖維脂肪替代特征（圖1，D1和D3）。Carvajal綜合征是一種與Naxos病相關(guān)的心臟皮膚綜合征，臨床表現(xiàn)與Naxos病難以區(qū)分，其心臟表型類似于DCM，通常伴隨早期室性心律失常和心力衰竭。
（2）心臟和心外免疫組化
免疫組化分析顯示，Naxos病患者的心肌樣本分析顯示突變的JUP表達(dá)，但在心臟閏盤（IDs）上未能定位，且其免疫反應(yīng)顯著降低。厄瓜多爾患者的尸檢顯示細(xì)胞間連接處的多個(gè)蛋白信號(hào)減弱，提示連接完整性受損?？谇簧掀ぜ?xì)胞中發(fā)現(xiàn)類似的蛋白標(biāo)記表達(dá)變化，表明口腔黏膜免疫組化可能成為易于獲取的疾病生物標(biāo)志物。
（3）細(xì)胞內(nèi)途徑
JUP兼具細(xì)胞黏附和信號(hào)傳導(dǎo)功能，并與Wnt信號(hào)通路相關(guān)。脫黏附的擾動(dòng)可能導(dǎo)致斑點(diǎn)蛋白的核積累和Wnt信號(hào)下調(diào)，從而促進(jìn)脂肪生成。ARVC突變可導(dǎo)致蛋白激酶Cα的位移和Wnt抑制，進(jìn)一步增強(qiáng)脂肪生成。GSK3β的抑制被認(rèn)為能夠防止和逆轉(zhuǎn)ARVC表型，包括心律失常和心肌損傷。在轉(zhuǎn)基因斑馬魚和心臟特異性JUP2157del2變異鼠模型中，這些機(jī)制得到了驗(yàn)證。其他脫黏附蛋白的異常建模也支持其在Ca2信號(hào)通路中的作用，這可能是所有ARVC形式的共同途徑。
（4）炎癥
在超過(guò)70%的ARVC心肌樣本中發(fā)現(xiàn)心肌浸潤(rùn)，主要集中在纖維脂肪替代區(qū)，伴隨炎癥細(xì)胞的積聚，故Naxos病患者常表現(xiàn)出心肌炎樣癥狀。轉(zhuǎn)基因表達(dá)JUP2157del2變異的細(xì)胞釋放高水平的促炎介質(zhì)，NFκB的抑制可減少炎癥因子的產(chǎn)生并防止關(guān)鍵蛋白的損傷。理解炎癥在ARVC進(jìn)展中的作用，有助于改善診斷和治療策略。
4.新型治療方法
進(jìn)行動(dòng)物和細(xì)胞模型相關(guān)研究有助于揭示減緩Naxos病進(jìn)展的關(guān)鍵分子，尤其是通過(guò)調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)。當(dāng)前，基因治療被認(rèn)為是最有前景的治療方案，多個(gè)針對(duì)遺傳性心肌病的試驗(yàn)正在進(jìn)行。為了開發(fā)和增加Naxos病新治療方法的可及性，專門的資助計(jì)劃和行業(yè)合作至關(guān)重要。
患者管理路徑
圖2 中心圖片
1.診斷與臨床表現(xiàn)
Naxos病的早期皮膚特征顯著，包括濃密卷曲的眉毛和睫毛，以及在嬰兒期出現(xiàn)的掌跖角化癥（圖3）。在青少年及年輕成年患者中，約50%會(huì)經(jīng)歷暈厥或室性心動(dòng)過(guò)速，心電圖顯示左束支傳導(dǎo)阻滯模式。心律失常可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括心力衰竭和猝死，特別是在攜帶特定基因變異的患者中。
圖3 JUP 2157del2純合子兒童的早期表型
注：綿羊毛狀頭發(fā)[14個(gè)月時(shí)（1A），7歲時(shí)（1B）]。14個(gè)月時(shí)PPK（2A，3A**）可能伴隨外腳和腿部的濕疹性損傷，通常隨年齡增長(zhǎng)而消退（3A*）。7歲時(shí)，PPK呈條紋狀（2B，3B）。1C.心臟表型常表現(xiàn)為心律失常。2C.在一次非心臟死亡后的尸檢中，發(fā)現(xiàn)右心室和左心室心肌中連接蛋白43和斑點(diǎn)蛋白的異常分布。3C.一名14歲男孩的晚期對(duì)比增強(qiáng)影像與一年前的影像（3C*）對(duì)比，顯示LV有心肌延遲強(qiáng)化（LGE）（箭頭）（3C**）。
2.心電圖異常
心電圖異常通常在Naxos病患者的結(jié)構(gòu)變化之前出現(xiàn)，在兒童和青少年中表現(xiàn)最為明顯。超過(guò)90%的患者在癥狀出現(xiàn)時(shí)會(huì)顯示廣泛的心電圖異常，主要包括V1-V3導(dǎo)聯(lián)的T波倒置、epsilon波、QRS波群延長(zhǎng)以及右束支傳導(dǎo)阻滯。
因此，靜息12導(dǎo)聯(lián)心電圖與24小時(shí)Holter監(jiān)測(cè)對(duì)于診斷心臟皮膚表型至關(guān)重要，因?yàn)檫@些電生理異常往往是心肌病的早期跡象，并伴隨室性心律失常高發(fā)。
3.心臟疾病管理
（1）心律失常
在Naxos病及類似心臟皮膚綜合征中，抗心律失常藥物的使用通常參考ARVC的管理。藥物治療旨在控制癥狀和減少心律失常負(fù)擔(dān)，β受體阻滯劑為一線治療藥物，因其安全性高，常與氟卡尼聯(lián)合使用。胺碘酮作為二線治療藥物需謹(jǐn)慎使用，其療效因患者情況而異。
對(duì)于持續(xù)性室性心動(dòng)過(guò)速或頻繁接受植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器（ICD）干預(yù)的患者，建議考慮導(dǎo)管消融治療，包括三維電解剖圖引導(dǎo)的心外膜消融。此外，還Naxos病患者中觀察到心房顫動(dòng)，需按照最新心肌病指南進(jìn)行管理。
（2）心力衰竭
ARVC中心力衰竭的管理涉及LV和RV功能障礙的治療。對(duì)于成人LV功能障礙，治療應(yīng)遵循國(guó)際指南，使用β受體阻滯劑、醛固酮拮抗劑、鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）以及血管緊張素受體/腦啡肽酶抑制劑（ARNI）。
然而，在兒童中，SGLT2i的數(shù)據(jù)較少，且最新研究對(duì)血管緊張素受體/ARNI的優(yōu)勢(shì)提出質(zhì)疑。RV功能障礙的治療缺乏特定試驗(yàn)，通常采用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑/血管緊張素II受體拮抗劑、β受體阻滯劑和利尿劑。
（3）風(fēng)險(xiǎn)分層與管理
在管理Naxos病患者時(shí)，心臟驟停（SCD）風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)和分層至關(guān)重要，以識(shí)別需要植入ICD的患者。基因特異性風(fēng)險(xiǎn)研究表明，Naxos病患者的心律失常相關(guān)死亡率與傳統(tǒng)ARVC相似。ESC心肌病指南建議對(duì)于經(jīng)歷心臟驟?；蜓鲃?dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的ARVC患者實(shí)施ICD植入，血流動(dòng)力學(xué)情況可耐受的室性心動(dòng)過(guò)速患者同樣應(yīng)考慮植入。高風(fēng)險(xiǎn)特征和ARVC風(fēng)險(xiǎn)計(jì)算器可指導(dǎo)個(gè)體化ICD決策。
定期重新評(píng)估心律失常風(fēng)險(xiǎn)至關(guān)重要，識(shí)別特定皮膚特征后應(yīng)進(jìn)行年度心臟評(píng)估。需要開展縱向研究以確定最佳隨訪頻率，并建立心臟皮膚綜合征登記以改善患者護(hù)理。
（4）生活方式改善
在ARVC中，基因型與運(yùn)動(dòng)之間存在劑量依賴關(guān)系，更劇烈的運(yùn)動(dòng)會(huì)增加攜帶去黏附變體的疾病風(fēng)險(xiǎn)和不良預(yù)后。耐力運(yùn)動(dòng)與疾病早期發(fā)作、顯著結(jié)構(gòu)異常、心室心律失常和心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)。雖然沒(méi)有針對(duì)Naxos病的具體指南，但患者應(yīng)避免競(jìng)爭(zhēng)性運(yùn)動(dòng)和高強(qiáng)度鍛煉。
4.非心臟疾病管理
Naxos病中與綜合征相關(guān)的掌跖角化病管理側(cè)重于癥狀緩解，治療目標(biāo)是軟化和光滑增厚的皮膚，改善功能和外觀，并減少不適。常用方法包括定期浸泡和輕柔去除鱗屑。局部角化劑如尿素、乳酸、水楊酸和丙二醇，在兒童中應(yīng)謹(jǐn)慎使用。維甲酸類（如他扎羅汀、維A酸）僅用于嚴(yán)重病例，因其副作用而保留，提供短期緩解。
5.多學(xué)科團(tuán)隊(duì)與心理社會(huì)支持
Naxos病的管理需要多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作，確保準(zhǔn)確診斷及持續(xù)護(hù)理。同時(shí)，臨床早期階段以及長(zhǎng)期的綜合心理社會(huì)支持對(duì)于緩解Naxos病和類似遺傳心臟皮膚綜合征所帶來(lái)的心理和情緒不安是至關(guān)重要的。
6.人工智能的應(yīng)用
人工智能（AI）正在通過(guò)增強(qiáng)篩查、簡(jiǎn)化轉(zhuǎn)診和支持精確診斷與個(gè)性化管理，改變心臟疾病的管理，從而改善患者護(hù)理。成功實(shí)施AI需要強(qiáng)大的數(shù)據(jù)集和臨床專家、生物醫(yī)學(xué)工程師與AI專家之間的協(xié)作，以推動(dòng)患者護(hù)理的進(jìn)步。
結(jié)論
Naxos病及相關(guān)心臟皮膚綜合征的管理需要綜合考慮臨床表現(xiàn)、心電圖監(jiān)測(cè)、心臟疾病管理、生活方式調(diào)整和多學(xué)科支持，以確?；颊叩恼w健康和生活質(zhì)量。
醫(yī)脈通編譯自：Protonotarios A, et al. Naxos Disease and Related Cardio-Cutaneous Syndromes. JACC Adv. 2025 Jan 10;4(2):101547. doi: 10.1016/j.jacadv.2024.101547.
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