胃癌是全球范圍內(nèi)常見的惡性腫瘤之一，在中國尤為嚴峻。據(jù)統(tǒng)計，中國貢獻了全球近一半的胃癌新發(fā)病例和死亡病例。由于早期癥狀隱匿，超過半數(shù)的中國患者在確診時已處于局部晚期階段，傳統(tǒng)治療手段效果有限，患者生存率亟待提升。近年來，隨著精準醫(yī)學的發(fā)展，針對特定基因突變的靶向治療和免疫治療逐漸成為研究熱點。
近期，由北京大學腫瘤醫(yī)院沈琳教授團隊領銜、發(fā)表于JAMA Oncology的全球首個針對HER2陽性胃癌圍手術期治療的Ⅱ期臨床試驗，為局部晚期HER2陽性胃癌患者帶來了新希望。
研究在傳統(tǒng)靶向藥物和化療基礎上加入免疫檢查點抑制劑，顯著提高了治療效果，且安全性可控。
圖1 論文首頁截圖
胃癌治療的困境與現(xiàn)有方案
胃癌的復雜性在于其高度異質(zhì)性。不同患者的腫瘤基因特征差異顯著，這直接影響了治療反應。其中，15%～20%的胃癌患者為HER2陽性。HER2是一種促進癌細胞增殖的蛋白質(zhì)，針對它的靶向藥物——曲妥珠單抗已被證實可顯著改善患者預后。目前，曲妥珠單抗聯(lián)合化療（如卡培他濱+奧沙利鉑）是HER2陽性胃癌的標準療法。
然而，即便采用這一方案，患者的病理完全緩解率（即手術后腫瘤細胞完全消失的比例）仍不足20%。這意味著，多數(shù)患者體內(nèi)仍有殘留癌細胞，術后復發(fā)風險較高。因此，研究人員不斷探索新的組合療法，以期突破這一瓶頸。
免疫療法加入戰(zhàn)場：三藥聯(lián)用顯優(yōu)勢
免疫檢查點抑制劑是一類通過激活人體自身免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞的藥物。阿替利珠單抗是其中一種針對PD-L1蛋白的抑制劑，已在肺癌、膀胱癌等多種癌癥中展現(xiàn)療效。此次研究首次將阿替利珠單抗引入HER2陽性胃癌的圍手術期治療，形成“靶向藥物+免疫藥物+化療”的三聯(lián)方案。
這項Ⅱ期隨機臨床試驗中，42例局部晚期可手術的HER2陽性胃癌患者被分為兩組：一組接受曲妥珠單抗聯(lián)合化療（對照組），另一組額外加入阿替利珠單抗（試驗組）。所有患者在術前接受3周期新輔助治療（縮小腫瘤以利于手術），術后繼續(xù)5周期輔助治療以清除殘余癌細胞。
圖2 患者篩選、隨機分組和治療完成情況流程圖 注：ITT：意向治療分析人群；NAST：新輔助系統(tǒng)治療；pCR：病理完全緩解；XELOX：卡培他濱+奧沙利鉑化療方案。試驗組（Arm1）接受阿替利珠單抗+曲妥珠單抗+XELOX，對照組（Arm2）接受曲妥珠單抗+XELOX
結(jié)果顯示，三聯(lián)方案的優(yōu)勢顯著：試驗組的病理完全緩解率達到38.1%，而對照組僅為14.3%。這意味著，接受三聯(lián)治療的患者中，近四成在手術后腫瘤細胞被徹底清除，復發(fā)風險大幅降低。
進一步分析發(fā)現(xiàn)，年齡小于65歲、男性以及腫瘤呈“腸型”分化的患者從三聯(lián)方案中獲益更明顯。盡管中位無事件生存期和總生存期尚未達到（因隨訪時間較短），但這一結(jié)果已足夠令人振奮。
安全性：療效提升的代價可控嗎？
新療法的安全性是患者和醫(yī)生共同關注的焦點。令人欣慰的是，三聯(lián)方案并未顯著增加嚴重不良反應。兩組患者中，所有受試者均出現(xiàn)了治療相關不良事件（如白細胞減少、乏力等），但嚴重（3級以上）不良反應的發(fā)生率相近（試驗組57%vs對照組67%）。此外，兩組因不良反應停藥的比例接近（24%vs19%），僅試驗組出現(xiàn)1例治療相關死亡?？傮w來看，三聯(lián)方案的安全性在可接受范圍內(nèi)。
研究還通過生物標志物分析揭示了療效提升的可能機制：在達到病理完全緩解的患者中，腫瘤微環(huán)境表現(xiàn)出更強的免疫激活特征（如干擾素調(diào)節(jié)因子8高表達）和更少的免疫抑制細胞（如CD163+巨噬細胞）。這提示，阿替利珠單抗可能通過重塑腫瘤免疫微環(huán)境，增強靶向藥物和化療的協(xié)同效應。
科學意義與未來方向
這項研究標志著HER2陽性胃癌治療的重要進展。首先，它驗證了免疫治療在胃癌圍手術期階段的潛力。傳統(tǒng)上，免疫療法多用于晚期轉(zhuǎn)移性患者，而此次在可手術患者中提前使用，可能通過清除微轉(zhuǎn)移灶，為根治性手術創(chuàng)造機會。其次，研究揭示了特定患者亞群（如年輕男性、腸型胃癌）的顯著獲益，為未來個性化治療提供了線索。
當然，研究也存在局限性。樣本量較小（僅42例）和隨訪時間較短（中位15.7個月）可能影響結(jié)果的穩(wěn)定性，長期生存數(shù)據(jù)仍需等待。此外，所有受試者均為中國人群，結(jié)論是否適用于其他種族需進一步驗證?；谶@些結(jié)果，Ⅲ期大規(guī)模臨床試驗已在規(guī)劃中，未來或能確立三聯(lián)方案作為新標準。
胃癌治療的“組合拳”時代
胃癌治療的未來屬于“精準組合”。一方面，基于基因分型的靶向藥物（如抗HER2、抗Claudin18.2等）將持續(xù)優(yōu)化；另一方面，免疫療法與放化療、靶向治療的聯(lián)用策略將不斷拓展。例如，另一項Ⅲ期臨床試驗顯示，在晚期HER2陽性胃癌中，帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療可將客觀緩解率提升至74%，遠超傳統(tǒng)方案的52%。這些進展共同描繪了一個趨勢：通過多機制協(xié)同，胃癌治療正從“延長生存”邁向“爭取治愈”。
對患者而言，這些突破意味著更多選擇。然而，如何平衡療效與不良反應、如何通過生物標志物篩選最佳受益人群，仍是臨床實踐的挑戰(zhàn)。研究人員正在探索更靈敏的療效預測指標（如循環(huán)腫瘤DNA、多組學特征），以期實現(xiàn)真正的“量體裁衣”式治療。
參考文獻
[1]Peng Z，Zhang X，Liang H，et al. Atezolizumab and Trastuzumab Plus Chemotherapy for ERBB2-Positive Locally Advanced Resectable Gastric Cancer：A Randomized Clinical Trial.JAMA Oncol.2025 Apr 17.
[2]Janjigian YV，Kawazoe A，Bai Y，et al.Pembrolizumab plus trastuzumab and chemotherapy for HER2-positive gastric or gastro-oesophageal junction adenocarcinoma：interim analyses from the phase 3 KEYNOTE-B11 randomised placebo-controlled trial.Lancet.2023；402(1048)：2197-2208.
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