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隨著人口老齡化，血管性癡呆的患病率逐漸上升，目前已是第二大常見(jiàn)的癡呆類(lèi)型【1】。在過(guò)去的一個(gè)世紀(jì)中，大量研究表明動(dòng)脈粥樣硬化與血管性癡呆密切相關(guān)【2】。盡管動(dòng)脈粥樣硬化與血管性癡呆存在許多共同的危險(xiǎn)因素，越來(lái)越多的隊(duì)列研究證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化是腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與腦卒中病史無(wú)關(guān)【3, 4】。作為血管狹窄的主要病因，動(dòng)脈粥樣硬化被廣泛解釋為通過(guò)減少腦血流量來(lái)促進(jìn)缺血性白質(zhì)損傷和血管性認(rèn)知功能障礙。然而，由于多種復(fù)雜的危險(xiǎn)因素干擾，動(dòng)脈粥樣硬化與腦白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能障礙的潛在病理機(jī)制至今仍不清晰。因此，闡明動(dòng)脈粥樣硬化促進(jìn)腦白質(zhì)損傷的致病機(jī)制，對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化人群血管性認(rèn)知功能障礙的防治具有重要意義。

2025年5月8日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院秦川教授團(tuán)隊(duì)在Cell Metabolism，在線發(fā)表了題為The foam cell-derived exosomes exacerbate ischemic white matter injury via transmitting metabolic defects to microglia的論文。課題組使用公共數(shù)據(jù)庫(kù)、動(dòng)脈粥樣硬化患者隊(duì)列、單細(xì)胞測(cè)序和多組學(xué)聯(lián)合分析等技術(shù)，發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞衍生的泡沫細(xì)胞來(lái)源的外泌體，可傳遞氧化還原失衡和代謝缺陷至中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的小膠質(zhì)細(xì)胞，從而加劇缺血性白質(zhì)損傷和認(rèn)知功能障礙。

課題組首先使用公共數(shù)據(jù)庫(kù)發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化可獨(dú)立于腦血流動(dòng)力學(xué)因素加劇腦白質(zhì)損傷?；趧?dòng)脈粥樣硬化患者隊(duì)列的血樣標(biāo)本，課題組發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈粥樣硬化循環(huán)外泌體的異質(zhì)性。隨后，利用動(dòng)脈粥樣硬化小鼠模型和缺血性白質(zhì)損傷小鼠模型，課題組證實(shí)動(dòng)脈粥樣硬化循環(huán)外泌體可加劇缺血性白質(zhì)損傷和血管性認(rèn)知功能障礙。課題組使用動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組織標(biāo)本，結(jié)合單細(xì)胞測(cè)序、外泌體miRNA組學(xué)測(cè)序等多組學(xué)聯(lián)合分析發(fā)現(xiàn)，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中巨噬細(xì)胞衍生的泡沫細(xì)胞持續(xù)釋放的外泌體將miR-101-3p轉(zhuǎn)移至小膠質(zhì)細(xì)胞，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞Nrf2信號(hào)通路，加劇氧化應(yīng)激損傷，線粒體功能障礙和葡萄糖代謝缺陷。遺傳性或藥理性地阻斷miR-101-3p-Nrf2軸，可改善動(dòng)脈粥樣硬化外泌體加劇的白質(zhì)損傷。在此基礎(chǔ)上，課題組提出通過(guò)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化患者外周血外泌體miR-101-3p，預(yù)測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展和血管性認(rèn)知功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的新策略，以及通過(guò)靶向Nrf2的臨床藥物干預(yù)，治療動(dòng)脈粥樣硬化合并血管性認(rèn)知功能障礙患者的新理念。

總的來(lái)說(shuō)，綜合臨床樣本、動(dòng)物研究和公共數(shù)據(jù)的結(jié)果，課題組揭示了一種獨(dú)立于腦血流動(dòng)力學(xué)改變的，動(dòng)脈粥樣硬化加劇腦白質(zhì)損傷的全新的病理生理機(jī)制，并為動(dòng)脈粥樣硬化患者血管性認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和共病治療提供了潛在靶點(diǎn)。

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(25)00219-0

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

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3.Thurston, R.C., et al., Carotid intima media thickness and white matter hyperintensity volume among midlife women.Alzheimers Dement, 2023.19(7): p. 3129-3137.

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（*排名不分先后）