編輯丨王多魚
排版丨水成文
肌酸（creatine）作為人體能量代謝的核心分子，在肌肉和腦組織中發(fā)揮著“能量緩沖劑”的關(guān)鍵作用。特別是在神經(jīng)元高強度工作時，它能快速補充 ATP，確保大腦功能的正常運轉(zhuǎn)。肌酸轉(zhuǎn)運蛋白 CRT（SLC6A8）負責(zé)將肌酸轉(zhuǎn)運至細胞內(nèi)，以滿足組織的高能量需求。CRT 的遺傳突變會導(dǎo)致 X 連鎖肌酸轉(zhuǎn)運蛋白缺陷（CTD），其特征是腦肌酸缺乏，臨床表現(xiàn)包括嚴重智力障礙、癲癇、自閉癥、發(fā)育遲緩和運動功能障礙等。目前，該疾病尚缺乏有效的治療手段。值得注意的是，處于II期臨床試驗的化合物 RGX-202，正是通過競爭性抑制 CRT 的肌酸轉(zhuǎn)運功能，有效誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡并抑制結(jié)直腸癌的生長。
2025 年 5 月 5 日，中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰課題組與合作者在Cell Discovery期刊發(fā)表了題為：Transport and inhibition mechanisms of human creatine transporter 的研究論文。
該研究首次報道了人源 CRT 蛋白在 apo 狀態(tài)、底物 creatine 結(jié)合狀態(tài)以及抑制劑 RGX-202 結(jié)合狀態(tài)下的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。通過結(jié)合分子動力學(xué)模擬和功能實驗，研究團隊闡明了 CRT 識別底物和抑制劑的分子機制，并利用熒光顯微鏡技術(shù)深入探究了致病突變對 CRT 功能及細胞定位的影響。
基于解析的 creatine 和 RGX-202 結(jié)合結(jié)構(gòu)，研究團隊提出：creatine 首先以向外開放的構(gòu)象結(jié)合到中心位點，在 Na+ 和 Cl- 的參與下發(fā)生構(gòu)象變化，轉(zhuǎn)變?yōu)橄騼?nèi)封閉的狀態(tài)暴露于細胞質(zhì)側(cè)，隨后與 Na+ 一起以內(nèi)向開放的構(gòu)象釋放到細胞質(zhì)中。值得注意的是，Cl- 在整個過程中保持在其保守位置而不被釋放。而抑制劑 RGX-202 則通過直接競爭 creatine 的結(jié)合位點來抑制 CRT 功能（圖1）。
圖1. CRT識別底物creatine和抑制劑RGX-202的分子機制
該研究首次在原子層面闡明了 CRT 的底物識別和抑制的分子機制，為未來開發(fā)針對 CTD 的治療藥物提供了重要的理論依據(jù)和結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心博士研究生陳佳慧、張一敏，北京大學(xué)定量生物學(xué)中心陳楠浩博士為論文共同第一作者。中國科學(xué)院上海有機化學(xué)研究所生物與化學(xué)交叉研究中心于杰研究員和上?？萍即髮W(xué)蓋景鵬教授為論文共同通訊作者。該工作得到了上海市基礎(chǔ)研究、上海市老齡化研究重點實驗室和上海浦江計劃的資助。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41421-025-00801-4
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