全球人口老齡化日益加劇，人們對延緩衰老和改善老年生活質(zhì)量的需求也與日俱增，這使得在抗衰老領(lǐng)域出現(xiàn)這么一種神奇現(xiàn)象：藥物“轉(zhuǎn)行”抗衰成了流行。像免疫抑制劑出身的雷帕霉素、降糖“老手”二甲雙胍....
“轉(zhuǎn)行”一旦成功，節(jié)省的時間和資金成本無可估量。即便失敗，最差也是干回老本行，所以人們熱衷于讓老藥們“二鳴驚人”。
就在最近，國外學(xué)者在國際期刊《Journal of Advanced Research》上首次提及一款大家可能接觸過的傳統(tǒng)驅(qū)蟲藥——滅絳靈（也叫氯硝柳胺），不僅能長約22%的壽命，還能增強體能，保護肌肉。繼胍胍之后，便宜好用賽道又要再出選手[1]？
半生歸來，潛力猶存
1950年代，拜耳公司在篩選殺螺劑（即傳播血吸蟲的水生螺類）時發(fā)現(xiàn)了氯硝柳胺，這種藥物不僅對螺類有效，也對人體內(nèi)的寄生蟲（如絳蟲）有效。于是，在很長一段時間里，氯硝柳胺作為價廉安全的驅(qū)蟲藥被廣泛用于治療成人和兒童的絳蟲感染
半個多世紀(jì)過去，隨著公共衛(wèi)生水平的提高以及食品檢驗的完善，人類絳蟲感染變得罕見，這導(dǎo)致人們服用氯硝柳胺的需求急劇下降。于是一代老藥就此退下了前線，開始在獸藥領(lǐng)域沉浮。
圖注：目前獸用氯硝柳胺產(chǎn)品居多，但在某些寄生蟲病流行的地區(qū)依然作為人用藥在使用
說來也是幸運，當(dāng)有科學(xué)家為困境中的氯硝柳胺遞去“仍有他用”的橄欖枝后，隨后的近十年里，氯硝柳胺從“冷宮妃子”一躍成為了老藥新用賽道的“寵兒”。人們驚覺，這個老藥，還有煥發(fā)新春的多種可能：
新冠時期，氯硝柳胺就被發(fā)現(xiàn)有抗病毒的活性，部分國家甚至開了展小規(guī)模的臨床試驗，以測試其對COVID-19患者的療效[2,3]。另外，在抗ai抗真菌代謝調(diào)控抗yan等賽道與氯硝柳胺有關(guān)的臨床前和臨床研究工作也正在火熱挺進之中。
圖注：氯硝柳胺已被發(fā)現(xiàn)的藥理活性
能抗ai說明能抗增殖、能調(diào)節(jié)代謝可能能改善胰島素抵抗、又能抗yan……這不都與衰老息息相關(guān)嘛！那氯硝柳胺能不能抗衰呢？看來就差一個系統(tǒng)性動物實驗或機制研究來證明。
沒成想，還真抗衰！
于是，本研究帶著熱乎兒的數(shù)據(jù)趕來了。
No.1
延壽近22%
在秀麗隱桿線蟲的壽命實驗中，不同濃度的氯硝柳胺（25、50或100微摩爾以劑量依賴性的方式將線蟲的平均壽命分別延長了8.11%、12.19%和21.67%，確實表現(xiàn)出了延緩衰老的能力。
圖注：氯硝柳胺以劑量依賴性的方式延長了線蟲的平均壽命
另外，氯硝柳胺還同步延長了老年線蟲的健康壽命。表現(xiàn)為線蟲咽部收縮次數(shù)（和“吃飯”有關(guān)）、身體彎曲次數(shù)（協(xié)調(diào)和靈活性）和運動能力的提高，以及細(xì)胞線粒體功能的改善和活性氧的減少等。
圖注：氯硝柳胺（NIC）以劑量依賴性的方式改善了線蟲的健康壽命
No.2
減少老年虛弱
在線蟲身上有抗衰效果，那在更復(fù)雜的生理情況下呢？緊接著，新一輪的小鼠實驗被展開。
從小鼠12個月大（中年）開始，研究者將兩種不同劑量的氯硝柳胺（0.025%低劑量和0.050%高劑量）添加進了它們的飲食中，一直吃到了小鼠21個月大（老年）的時候。結(jié)果，吃了氯硝柳胺，特別是高劑量組的小鼠，它們隨衰老出現(xiàn)的虛弱情況得到了明顯的改善
圖注：氯硝柳胺降低小鼠的虛弱指數(shù)（一種綜合評估個體虛弱程度的指標(biāo)，NL：低劑量，NH：高劑量）
在這些小鼠身上，隨年齡增長而引起的食欲減退、體重增加和運動能力下降等負(fù)面表型減少了。組織學(xué)分析還顯示，氯硝柳胺可能有助于保護小鼠的肝臟（沒有肝毒性）和肌肉，減少與年齡增長相關(guān)的脂肪積累。
圖注：氯硝柳胺改善食欲、運動能力，保護肝臟不會引起肝毒性指標(biāo)水平上升
綜合來看，減輕虛弱表型，氯硝柳胺妥妥有戲！
No.3
改善骨骼肌衰老
骨骼肌是最早受衰老影響的組織之一。鑒于氯硝柳胺在減輕衰老相關(guān)身體功能下降（如虛弱）方面“有一套”，研究者決定具體挖一挖它對骨骼肌的抗衰老作用。
不出所料，氯硝柳胺改善了老年小鼠肌肉量減少的情況，尤其對大腿肌肉（股四頭肌）、小腿肌肉（腓腸肌）和手臂肌肉（三角?。┑男Ч诛@著。
圖注：氯硝柳胺改善小鼠肌肉量
在分子層面，氯硝柳胺提升了肌球蛋白（肌肉功能的基礎(chǔ)蛋白）的水平，減緩了肌肉細(xì)胞的衰老過程（降低細(xì)胞衰老標(biāo)志物P16、P21和P53的水平）。特別是，對肌肉中線粒體的數(shù)量、大小和功能都起到了改善效果。
圖注：氯硝柳胺改善老年骨骼肌線粒體功能
要是哪天真有臨床研究證實了能靠吃氯硝柳胺來增強肌肉，對肌肉流失嚴(yán)重的老年人來說，絕對是個好消息！
原來，和雷帕霉素師出同門
有抗衰效果是知道了，接下來，還得搞清楚氯硝柳胺的抗衰機制。
還記得mTORC1（哺乳動物雷帕霉素靶蛋白1）通路嗎？這是一條與細(xì)胞生長、代謝和衰老密切相關(guān)的信號通路。一般來說，mTORC1通路越活躍，細(xì)胞衰老問題就可能越嚴(yán)重
圖注：mTOR途徑過度激活會造成DNA損傷、線粒體功能障礙等，促進衰老相關(guān)jb的發(fā)展[4]
研究者發(fā)現(xiàn)，氯硝柳胺抗衰走的正是抑制活躍的mTORC1通路這條道兒
隨著衰老，骨骼肌中與mTORC1通路異常活躍相關(guān)的蛋白（如P-mTOR（S2448）等）表達會出現(xiàn)上調(diào)，這進一步造成了泛素蛋白酶體系統(tǒng)（維持肌肉蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)）的異常激活，使肌肉蛋白質(zhì)不斷被標(biāo)記和分解，肌肉出現(xiàn)流失和萎縮。
需要注意的是，雖然mTORC1本身是促進蛋白質(zhì)合成的，但它過度激活往往會打破蛋白質(zhì)代謝的平衡，使合成和降解失衡，最終以“肌肉蛋白質(zhì)凈流失“為結(jié)局，甚至引發(fā)肌肉萎縮。
而氯硝柳胺干預(yù)，顯著降低了mTORC1活躍相關(guān)蛋白的水平，并減少了隨衰老增加的泛素相關(guān)基因和蛋白酶體亞基基因的表達，使老年肌肉中泛素化蛋白含量，以及蛋白酶體的活性明顯降低，從而緩和了老年肌肉內(nèi)部被“亂標(biāo)記”和“過度分解”的情況
圖注：氯硝柳胺能抑制mTORC1過度活躍，緩解肌肉萎縮[4]
按理說，mTORC1活性都被抑制了，那由它抑制的另一個與蛋白質(zhì)穩(wěn)態(tài)系統(tǒng)相關(guān)的“自噬”（細(xì)胞內(nèi)的清除系統(tǒng)），就該開始“支棱”了。
正是如此。在老年組中，研究者觀察到自噬相關(guān)蛋白（LC3B 和 P62等）水平的升高，自噬泡（細(xì)胞用來分解廢物的結(jié)構(gòu)）的變大。LC3B升高常與自噬泡積累變大有關(guān)，而P62升高與清除廢物不徹底相關(guān)，兩者共同表明，衰老使細(xì)胞的自噬系統(tǒng)變“卡”了
氯硝柳胺出手，果然恢復(fù)了這種自噬受阻的情況：
氯硝柳胺降低了多種隨衰老異常升高的自噬相關(guān)蛋白（如LC3B、P62、NBR1）的水平，如低劑量和高劑量下分別使LC3B水平降至了老年對照組的0.77倍和0.65倍。此外，也對衰老時自噬泡變大的現(xiàn)象有改善效果。
圖注：氯硝柳胺能改善隨年齡增長自噬相關(guān)蛋白水平的異常升高情況
自噬的增強，意味著細(xì)胞內(nèi)的“垃圾”能被有效地清除和回收，這進一步提升了細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)。在轉(zhuǎn)錄組水平上，氯硝柳胺還上調(diào)了細(xì)胞內(nèi)與代謝、肌肉收縮相關(guān)的基因表達，下調(diào)了與yan癥、免疫相關(guān)的基因表達。
圖注：年輕和氯硝柳胺處理的老年組中有137個基因表達相似，主要為代謝或肌肉收縮、免疫和yan癥兩個功能聚類
mTORC1的抑制、自噬的激活、細(xì)胞內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的提升、虛弱及骨骼肌衰老表型的改善，到此，研究者給氯硝柳胺抗衰圖鑒的第一章，畫上了一個圓滿的句號！
圖注：氯硝柳胺抗衰作用總結(jié)圖示
在此之前，氯硝柳胺的垂直抗衰史幾乎還是一片空白。本研究首次為它在抗衰老戰(zhàn)場開了個好頭。怎么說呢，在這場嚴(yán)苛的抗衰藥同臺競技中，已經(jīng)拿到不錯成績的前輩有，半道兒倒下的也不少，對于靠驅(qū)蟲藥背景出身的氯硝柳胺，能否經(jīng)得住考驗，只能交給時間。
鑒于氯硝柳胺歷史短期用藥背景為其安全性提供了一定的基礎(chǔ)，現(xiàn)在抗衰機制又對口，加之成本低廉，派派個人還是比較為這個候選者打call的！
—— TIMEPIE ——
號外！時光派第六屆衰老干預(yù)論壇火熱籌備中！集結(jié)哈佛、劍橋、北大、巴克研究所等40+學(xué)者與行業(yè)領(lǐng)袖，于9月20日-21日空降上海，衰老干預(yù)特別課程：洞悉長壽行業(yè)，搭建合作平臺丨生物極客閉門會議：聚焦抗衰實踐可復(fù)制性丨抗衰科技博覽會：五大方案，產(chǎn)學(xué)深度交融。千人”長壽盛會“，期待有你同行。
參考文獻
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