生物密探 iSpyBio
這是一群熱愛生物學(xué)的志愿者們發(fā)起的一個(gè)有趣有溫度的訂閱號(hào)，我們將以“探討科學(xué)前沿，探索生物奧秘”為方向，分享最新科學(xué)前沿資訊科普（不僅限于生物學(xué)、醫(yī)藥、生物微觀世界和生物安全）、行業(yè)大咖講座和行業(yè)創(chuàng)業(yè)競賽、行業(yè)競技/留學(xué)資訊等。
我們是真理的發(fā)掘者和搬運(yùn)工。無論你是從事生物相關(guān)的研究人員，還是對(duì)生物科普探秘感興趣的跨行群體，都?xì)g迎關(guān)注我們，與我們一起探索生物的奧秘！
今天，我們一起來聊聊“銅”。沒錯(cuò)，就是人體中的微量元素的那個(gè)“銅”元素，它與各種信號(hào)通路和腫瘤相關(guān)生物行為密切相關(guān)。此外，過量的銅會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
銅是一種不可缺少的過渡金屬。一方面，它通過捐贈(zèng)或接收電子元件作為許多酶的輔助因子，另一方面，銅的積累會(huì)導(dǎo)致一系列細(xì)胞代謝功能障礙，并最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。人們主要從食物中獲取銅，其中內(nèi)臟和貝類往往是銅最豐富的食物來源，目前成人的銅推薦攝入量應(yīng)為 0.8-2.4 毫克/天，以維持全身銅穩(wěn)態(tài) 。
銅在人體的代謝
身體主要通過小腸吸收銅，然后通過血液輸送到肝臟，排泄到膽汁中。
全身和細(xì)胞銅代謝示意圖
銅離子進(jìn)出細(xì)胞受銅離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-溶質(zhì)載體家族 31 成員 1（SLC31A1）和 ATP 酶銅轉(zhuǎn)運(yùn) β（ATP7B）控制，而銅離子通過線粒體外膜和內(nèi)膜的轉(zhuǎn)運(yùn)分別受細(xì)胞色素 c 氧化酶組裝因子17（COX17）和 溶質(zhì)載體家族25成員3（SLC25A3）控制。
進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)和線粒體膜間空間的銅離子與谷胱甘肽（GSH）和 金屬硫蛋白（MT）結(jié)合或形成含銅分子伴侶，例如超氧化物歧化酶 1 （SOD1），這對(duì)銅的正常功能至關(guān)重要。為了維持正常的細(xì)胞功能，細(xì)胞色素c氧化酶組裝因子6（COA6）、細(xì)胞色素c氧化酶1（SCO1） 和細(xì)胞色素c氧化酶2（SCO2）共同作用，介導(dǎo)銅在線粒體膜間隙向細(xì)胞色素 c 氧化酶組裝因子COX 的轉(zhuǎn)移。
“銅”對(duì)“腫瘤”的影響
銅在腫瘤過程中的作用也引起了研究人員的興趣。銅與腫瘤過程密切相關(guān)，并以直接或間接的方式影響它們。
銅和癌癥的單一途徑
銅直接結(jié)合或激活 EGFR、丙酮酸脫氫酶激酶 1（PDK1 ）或 磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）以促進(jìn)腫瘤發(fā)生。銅還影響絲裂原活化蛋白激酶（MAPK） 和自噬途徑或間接改變 c-Myc 穩(wěn)定性以影響腫瘤生長。銅離子間接促進(jìn) HIFα 或間接抑制 Notch 通路配體 Jagged1，從而促進(jìn)血管腫瘤遷移。此外，銅還可以調(diào)節(jié) PDE3B 或 S6K1，從而調(diào)節(jié)腫瘤代謝。
“銅死亡”研究的熱門靶點(diǎn)
銅死亡，就是銅離子載體與硫辛?；鞍捉Y(jié)合導(dǎo)致線粒體呼吸調(diào)節(jié)受抑制而死亡。
FDX1（Ferredoxin 1，鐵氧還蛋白）
鐵氧還蛋白 1（FDX1）被確定為與“銅離子載體 elesclomol（ES）”敏感性最相關(guān)的基因，它與 ES-Cu 直接結(jié)合，導(dǎo)致鐵硫簇（Fe-S 簇）形成功能的抑制。銅離子載體是一種可逆結(jié)合銅離子的脂溶性分子，可以通過細(xì)胞的質(zhì)膜或線粒體膜結(jié)構(gòu)運(yùn)輸銅離子。在銅離子的發(fā)現(xiàn)中發(fā)揮了重要作用，并可能作為抗腫瘤藥物參與臨床治療。
除了FDX1，硫辛酸（ LA ）通路相關(guān)基因 （LIAS和LIPT1） 和編碼丙酮酸脫氫酶復(fù)合物（PDC ）成分的基因（DLAT、DLD、PDHA1和PDHB），這些基因均在線粒體呼吸中起關(guān)鍵作用。
FDX1 被認(rèn)為可能充當(dāng) LA 通路的上游，在 FDX1 的調(diào)節(jié)下，LIAS 將硫辛酰部分與 DLAT 連接起來，這對(duì)線粒體 PDC 的功能至關(guān)重要。Cu（I） 通過二硫鍵與硫辛?；?DLAT 的硫辛酰基部分直接結(jié)合，進(jìn)一步導(dǎo)致 DLAT 寡聚化和進(jìn)一步的蛋白毒性應(yīng)激，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。
銅誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的機(jī)制示意圖
Biorbyt高品質(zhì)“抗體”能特異性結(jié)合目標(biāo)蛋白，高靈敏度“elisa試劑盒”，以及高純度“蛋白和過表達(dá)裂解液”，助力銅死亡的研究！
LIAS（Lipoic acid synthetase，硫辛酸合成酶）
LIPT1（Lipoyltransferase 1，脂酰轉(zhuǎn)移酶1）
DLAT（Dihydrolipoamide s-acetyltransferase，二氫硫酰胺s-乙酰轉(zhuǎn)移酶）
DLD（Dihydrolipoamide dehydrogenase，二氫硫酰胺脫氫酶）
PDHA1（Pyruvate dehydrogenase e1 subunit alpha 1，丙酮酸脫氫酶e1亞基α1）
PDHB（Pyruvate dehydrogenase e1 subunit beta，丙酮酸脫氫酶e1亞基β）
參考文獻(xiàn)：
1.Xie J, Yang Y, Gao Y, He J. Cuproptosis: mechanisms and links with cancers. Mol Cancer. 2023 Mar 7;22(1):46. doi: 10.1186/s12943-023-01732-y. PMID: 36882769; PMCID: PMC9990368.
2.Tsvetkov P, Coy S, Petrova B, Dreishpoon M, Verma A, Abdusamad M, Rossen J, Joesch-Cohen L, Humeidi R, Spangler RD, Eaton JK, Frenkel E, Kocak M, Corsello SM, Lutsenko S, Kanarek N, Santagata S, Golub TR. Copper induces cell death by targeting lipoylated TCA cycle proteins. Science. 2022 Mar 18;375(6586):1254-1261. doi: 10.1126/science.abf0529. Epub 2022 Mar 17. Erratum in: Science. 2022 Apr 22;376(6591):eabq4855. doi: 10.1126/science.abq4855. PMID: 35298263; PMCID: PMC9273333.
熱門跟貼