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撰文 | 阿童木

脂肪組織負(fù)責(zé)動(dòng)態(tài)調(diào)控營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的分配，在維持全身代謝穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮核心作用。正常狀態(tài)下，脂肪組織通過(guò)分泌激素和細(xì)胞因子，與肝臟、肌肉等協(xié)同，維持血糖、血脂穩(wěn)定。肥胖時(shí)，脂肪組織過(guò)度擴(kuò)張，引起炎癥，干擾胰島素信號(hào)，導(dǎo)致脂質(zhì)、葡萄糖無(wú)法有效利用，引發(fā)高血脂、脂肪肝、高血糖等代謝疾病，形成惡性循環(huán)，危害機(jī)體健康【1】。

鞘脂酰胺（ceramides）作為一種重要的脂質(zhì)信號(hào)分子，被認(rèn)為在糖脂代謝穩(wěn)態(tài)維持中具有關(guān)鍵作用。鞘脂酰胺由鞘氨醇與?；o酶A結(jié)合產(chǎn)生，主要通過(guò)從頭合成途徑生成，其合成的起始步驟由絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶（SPT）催化【2】。在健康脂肪組織中，鞘脂酰胺含量較低，而在高脂飲食（HFD）、慢性炎癥等代謝應(yīng)激條件下，其積累顯著增加，影響脂肪細(xì)胞功能并破壞全身代謝平衡。

先前研究表明，減少鞘脂酰胺合成或促進(jìn)其降解可改善胰島素敏感性、降低血脂水平，并緩解肝臟脂肪變性，顯示出潛在的治療價(jià)值【3】。盡管已知鞘脂酰胺通過(guò)抑制Akt/PKB信號(hào)通路影響葡萄糖代謝，但其對(duì)脂肪組織棕化或米色化過(guò)程的調(diào)控機(jī)制尚不明確，可能涉及更復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)。進(jìn)一步解析鞘脂酰胺對(duì)脂肪組織功能的調(diào)控機(jī)制，有望為代謝疾病的干預(yù)提供新思路。

近日，愛荷華大學(xué)Bhagirath Chaurasia等在

Cell Metabolism

雜志發(fā)表了題為

Ceramide-induced FGF13 impairs systemic metabolic health

的研究文章，鑒定到Fgf13是脂肪組織中受鞘脂酰胺調(diào)控的關(guān)鍵基因，F(xiàn)GF13在肥胖時(shí)表達(dá)升高，與糖尿病血糖指標(biāo)相關(guān)。抑制鞘脂酰胺合成可降低FGF13，而FGF13缺失改善能量和葡萄糖穩(wěn)態(tài)，過(guò)表達(dá)則惡化代謝。此外，F(xiàn)GF13通過(guò)抑制線粒體功能、代謝適應(yīng)性和小窩形成，影響脂肪細(xì)胞的葡萄糖利用和產(chǎn)熱能力，且該作用獨(dú)立于鞘脂酰胺。本文揭示了鞘脂酰胺積累通過(guò)誘導(dǎo)FGF13表達(dá)損害脂肪細(xì)胞功能，導(dǎo)致全身代謝紊亂

通過(guò)基因組珠陣列技術(shù)（genomic bead array），作者鑒定到Fgf13是脂肪組織中受鞘脂酰胺調(diào)控的關(guān)鍵基因。FGF13屬于FGF超家族，具有多種亞型，但其在脂肪細(xì)胞功能及代謝疾病中的作用此前未被充分闡明。在HFD小鼠模型中，白色脂肪組織（WAT）中的Fgf13表達(dá)顯著增加，而抑制鞘脂酰胺合成則降低其表達(dá)水平。實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，鞘脂酰胺可直接誘導(dǎo)Fgf13表達(dá)，且肥胖患者脂肪組織中FGF13水平亦升高。冷暴露或β-激動(dòng)劑處理可降低鞘脂酰胺水平并減少Fgf13表達(dá)，提示FGF13可能參與脂肪細(xì)胞的產(chǎn)熱或代謝調(diào)控。

接下來(lái)作者探究了Fgf13 在脂肪細(xì)胞代謝中的作用，發(fā)現(xiàn)在3T3-L1細(xì)胞分化過(guò)程中，F(xiàn)gf13的兩種亞型Fgf13S和Fgf13U在分化第3天即被誘導(dǎo)表達(dá)，其中Fgf13S更為顯著。敲低Fgf13后，細(xì)胞分化和脂質(zhì)積累受到抑制。在成熟原代脂肪細(xì)胞中，降低Fgf13表達(dá)未改變分化相關(guān)基因的表達(dá)，卻上調(diào)了脂質(zhì)生成和產(chǎn)熱基因（如Ucp1、Pgc1a等），表明FGF13在脂肪細(xì)胞分化和功能調(diào)控中具有重要作用。

由于完全敲除Fgf13會(huì)導(dǎo)致胚胎致死，研究團(tuán)隊(duì)利用Fgf13iδMouse模型，在成年肥胖小鼠中誘導(dǎo)敲除Fgf13，此操作未引發(fā)顯著健康問(wèn)題。雖然在普通飲食條件下，敲除Fgf13對(duì)體重和代謝參數(shù)影響有限，但HFD會(huì)誘導(dǎo)雄性Fgf13敲除小鼠體重下降，肝脾重量減輕，血糖和胰島素水平改善，能量消耗增加；雌性小鼠則表現(xiàn)出胰島素敏感性增強(qiáng)。敲除Fgf13還減少了棕色脂肪組織（BAT）的脂質(zhì)積累（雌性更為明顯）、皮下白色脂肪組織（sWAT）的脂肪細(xì)胞體積、內(nèi)臟白色脂肪組織（eWAT）的炎癥以及肝臟脂肪變性，同時(shí)上調(diào)BAT中產(chǎn)熱基因的表達(dá)，顯示Fgf13在改善肥胖相關(guān)代謝紊亂中的潛在作用。

作者還發(fā)現(xiàn)脂肪細(xì)胞特異性敲除Fgf13可緩解HFD誘導(dǎo)的體重增加、降低體脂和肝臟重量，改善胰島素敏感性和能量消耗，同時(shí)減少BAT脂質(zhì)積累和肝脂肪變性，并抑制eWAT炎癥。這些效應(yīng)獨(dú)立于鞘脂酰胺的變化，提示Fgf13作用于鞘脂酰胺下游。

進(jìn)一步在UCP1+產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞中敲除 Fgf13可減輕HFD誘導(dǎo)的體重和脂肪含量增加，降低BAT、sWAT和肝臟重量，改善葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)和能量消耗，同時(shí)緩解肝脂肪變性和BAT脂質(zhì)積累，減少脂肪組織炎癥。這些效應(yīng)與胰島素水平無(wú)關(guān)。此外，敲除Fgf13提升了BAT溫度及產(chǎn)熱、β-氧化和脂解基因的表達(dá)，表明FGF13在產(chǎn)熱脂肪細(xì)胞中直接抑制產(chǎn)熱活性。

此外，僅在成熟WAT中誘導(dǎo)敲除Fgf13未改變體重或能量消耗，但在HFD喂養(yǎng)的肥胖小鼠中顯著降低血糖，改善葡萄糖和胰島素耐受性。高胰島素-正糖夾閉實(shí)驗(yàn)表明，成熟WAT中誘導(dǎo)敲除Fgf13會(huì)抑制肝臟葡萄糖生成，增加白脂肪組織和肌肉的葡萄糖攝取，緩解肝脂肪變性，并減少脂肪組織炎癥，表明FGF13在成熟脂肪細(xì)胞中的敲除可獨(dú)立提升胰島素敏感性和脂肪組織功能。

在普通飲食條件下，僅在脂肪細(xì)胞中過(guò)表達(dá)FGF13S即可增加脂肪比例和eWAT/sWAT重量，雖未顯著影響體重或能量消耗，但在瘦小鼠中會(huì)導(dǎo)致血糖和胰島素水平升高，葡萄糖和胰島素耐受性受損，同時(shí)伴隨脂肪組織炎癥加劇和脂肪細(xì)胞體積增大，表明FGF13S足以獨(dú)立誘發(fā)脂肪細(xì)胞功能障礙和代謝紊亂。在肥胖合并2型糖尿病患者的網(wǎng)膜脂肪組織中，F(xiàn)GF13表達(dá)增加約20倍，且與HOMA-IR和HbA1c呈正相關(guān)，提示FGF13在內(nèi)臟脂肪組織中的高表達(dá)可能與血糖控制不佳及脂肪組織健康受損關(guān)系密切，此趨勢(shì)在不同種族和性別的群體中一致。

RNA-seq分析顯示，敲除Fgf13后，脂肪組織中線粒體生物合成和脂肪酸代謝路徑被顯著激活，炎癥路徑受到抑制，伴隨線粒體基因上調(diào)和炎癥減輕；而過(guò)表達(dá)Fgf13則加劇炎癥反應(yīng)。代謝分析和電鏡觀察證實(shí)，敲除Fgf13增強(qiáng)線粒體功能，緩解鞘脂酰胺對(duì)線粒體呼吸和CoQ9水平的抑制，同時(shí)恢復(fù)代謝適應(yīng)性。此外，敲除Fgf13增加小窩相關(guān)基因（如Cavin1）的表達(dá)和小窩密度，提升胰島素信號(hào)通路（Akt磷酸化），但這些效應(yīng)獨(dú)立于鞘脂酰胺，表明FGF13通過(guò)調(diào)控線粒體和小窩功能影響了脂肪細(xì)胞代謝。

綜上所述，鞘脂酰胺積累會(huì)損害脂肪細(xì)胞功能，本研究鑒定到Fgf13是脂肪組織中受鞘脂酰胺調(diào)控的關(guān)鍵基因，其表達(dá)在肥胖時(shí)升高，并與糖尿病血糖指標(biāo)相關(guān)。抑制鞘脂酰胺合成可降低FGF13水平，而FGF13的缺失或過(guò)表達(dá)分別改善或惡化能量和葡萄糖代謝穩(wěn)態(tài)，且這些作用獨(dú)立于鞘脂酰胺。另一方面，F(xiàn)GF13通過(guò)抑制線粒體功能、代謝適應(yīng)性和小窩形成，影響脂肪細(xì)胞的葡萄糖利用和產(chǎn)熱能力，顯示其作為代謝疾病潛在治療靶點(diǎn)的價(jià)值。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2025.03.002

制版人：十一

參考文獻(xiàn)

1. Virtue, S., and Vidal-Puig, A. (2010). Adipose tissue expandability, lipotoxicity and the Metabolic Syndrome–an allostatic perspective. Biochim. Biophys. Acta 1801, 338–349.

2. Chaurasia, B., and Summers, S.A. (2021). Ceramides in Metabolism: Key Lipotoxic Players. Annu. Rev. Physiol. 83, 303–330.

3. Chaurasia, B., et al. (2019). Targeting a ceramide double bond improves insulin resistance and hepatic steatosis. Science 365, 386–392.

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（*排名不分先后）