清場(chǎng)式領(lǐng)先，在創(chuàng)新藥領(lǐng)域是認(rèn)真的。
全球首個(gè)PD-1抑制劑O藥搶先圈地，建造起寬廣的專利高墻，使得后來(lái)者（默沙東、羅氏、阿斯利康、再生元/賽諾菲）無(wú)法繞開，BMS/小野制藥收過(guò)路費(fèi)收到手軟。默沙東曾經(jīng)主動(dòng)挑戰(zhàn)O藥專利，戰(zhàn)火從歐洲專利局一路蔓延到美國(guó)，最終BMS/小野制藥勝出。
中國(guó)Biotech首次取得類似勝利。
科濟(jì)藥業(yè)擁有的全球首個(gè)GPC3 CAR-T治療方法的授權(quán)專利，于2023年被海外兩家藥企在歐洲發(fā)起專利挑戰(zhàn)。經(jīng)過(guò)一年半的審查，于2025年2月下旬，經(jīng)歐洲專利局裁定，科濟(jì)藥業(yè)成功捍衛(wèi)GPC3 CAR-T治療方法專利的核心技術(shù)方案：采用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺清淋方案后給予GPC3 CAR-T（自體或異體）治療肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等實(shí)體瘤。
專利保護(hù)范圍足夠?qū)拸V，致使國(guó)際藥企無(wú)法繞開，未來(lái)商業(yè)化相關(guān)產(chǎn)品需向科濟(jì)藥業(yè)支付專利許可費(fèi)。
這是中國(guó)創(chuàng)新藥史上一次標(biāo)志性事件。一是國(guó)內(nèi)生物科技已具備硬核的原始創(chuàng)新能力，從fast-follow跨入first-in-class階段；二是"專利即核心競(jìng)爭(zhēng)力"的商業(yè)邏輯開始顯現(xiàn)。
創(chuàng)新藥行業(yè)的商業(yè)覺(jué)醒經(jīng)歷3個(gè)階段，最初只看見(jiàn)銷售收入，然后重視BD價(jià)值，現(xiàn)在應(yīng)該發(fā)現(xiàn)專利也具有巨大的商業(yè)價(jià)值。
01
原創(chuàng)硬核科技
SOTIO Biotech與另外一家公司，針對(duì)科濟(jì)藥業(yè)GPC3 CAR-T治療方法的授權(quán)專利向歐洲專利局提交專利無(wú)效請(qǐng)求。面對(duì)海外大廠的金牌律師，科濟(jì)藥業(yè)的專業(yè)團(tuán)隊(duì)通過(guò)詳實(shí)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及法律論證成功守擂，這背后是硬核的科技原創(chuàng)實(shí)力在支撐。
科濟(jì)藥業(yè)是全球第一個(gè)成功識(shí)別、驗(yàn)證和報(bào)告GPC3和Claudin18.2可作為CAR-T治療靶點(diǎn)的公司，率先在實(shí)體瘤CAR-T領(lǐng)域"無(wú)人區(qū)"實(shí)現(xiàn)突破，其GPC3 CAR-T用于實(shí)體瘤的臨床試驗(yàn)在全球范圍內(nèi)首個(gè)啟動(dòng)，其Claudin18.2 CAR-T則有望成為全球首款上市的實(shí)體瘤CAR-T療法。
GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）是一種癌胚抗原，是多種惡性腫瘤的生物標(biāo)志物，尤其在高達(dá)70-80%的肝癌中表達(dá)，被認(rèn)為是能夠精準(zhǔn)打擊肝癌細(xì)胞的鉆石靶點(diǎn)。早在2014年，科濟(jì)藥業(yè)創(chuàng)始人李宗海博士的團(tuán)隊(duì)率先開發(fā)針對(duì)GPC3的CAR-T細(xì)胞，隨后協(xié)同上海交大醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院開展國(guó)際上首個(gè)針對(duì)肝癌的CAR-T細(xì)胞臨床研究。
2023年7月發(fā)表于Cancer Communications的文章，報(bào)告了科濟(jì)藥業(yè)靶向GPC3 CAR-T細(xì)胞治療晚期肝癌實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期無(wú)病生存的案例。此2例晚期HCC患者在入組時(shí)已合并下腔靜脈癌栓，其中1例同時(shí)合并腹膜后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)期治療結(jié)局很不樂(lè)觀。然而命運(yùn)大逆轉(zhuǎn)，患者在經(jīng)局部治療聯(lián)合CAR-T細(xì)胞輸注后效果顯著，在長(zhǎng)期隨訪期間均呈無(wú)瘤狀態(tài)。截至2023年9月隨訪時(shí)，2名患者已實(shí)現(xiàn)逾7年無(wú)病生存。
太震撼了。
首個(gè)在中國(guó)境內(nèi)中國(guó)人自主研發(fā)的用于CAR-T治療有效的實(shí)體瘤靶點(diǎn)，臨床研究做得最早，做得扎實(shí)，有大量數(shù)據(jù)支撐，科濟(jì)藥業(yè)圍繞GPC3 CAR-T構(gòu)建了一道嚴(yán)密且強(qiáng)力的專利保護(hù)網(wǎng)，讓開發(fā)競(jìng)品的海外藥企有被困住的惆悵，由于在美國(guó)挑戰(zhàn)專利更難，他們選擇在歐洲發(fā)難。
挑戰(zhàn)者之一SOTIO Biotech成立于2010年，是PPF集團(tuán)旗下公司，其核心管線BOXR1030是一種靶向GPC3表達(dá)的腫瘤的代謝增強(qiáng)型CAR-T細(xì)胞療法，在進(jìn)行1/2期DUET-01試驗(yàn)，主要針對(duì)肝癌、肺鱗癌和脂肪肉瘤。阿斯利康GPC3 CAR-T療法C-CAR031臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)亮相2024 ASCO大會(huì)，在所有劑量水平（DLs）的晚期肝癌患者中實(shí)現(xiàn)91.3%的疾病控制率（DCR）和56.5%的客觀緩解率（ORR），在DL4的患者中，ORR為75.0%。武田制藥與Noile-Immune Biotech合作開發(fā)的GPC3 CAR-T療法TAK-102，也在2024 ASCO大會(huì)上披露臨床數(shù)據(jù)，共納入11例患者，其中8例肝癌患者，結(jié)果顯示：5例患者病情穩(wěn)定（SD），在達(dá)到病情穩(wěn)定的患者中，腫瘤最大減少26.4%。
科濟(jì)藥業(yè)在歐洲擊退挑戰(zhàn)方后，專利保護(hù)網(wǎng)更加牢固。
事實(shí)上，科濟(jì)的創(chuàng)新壁壘非常寬廣。
不僅是本次歐洲GPC3 CAR-T專利，在美國(guó)還有已授權(quán)的Claudin18.2相關(guān)專利，該靶點(diǎn)的所有CAR應(yīng)用的細(xì)胞治療，都在科濟(jì)的專利范圍內(nèi)，無(wú)論自體和未來(lái)的通用型CAR-T，甚至無(wú)論CAR-T和CAR-NK等細(xì)胞療法，都被涵蓋。
在CAR-T領(lǐng)域的專利，科濟(jì)藥業(yè)在中國(guó)第一，在全球也是靠前的。
早在2019年，據(jù)Nature Biotechnology文章數(shù)據(jù)，按照CAR-T專利總數(shù)統(tǒng)計(jì)，全球排名前20家機(jī)構(gòu)及公司中，科濟(jì)藥業(yè)是唯一一家上榜的亞洲公司。
領(lǐng)跑優(yōu)勢(shì)還在擴(kuò)大。截至2024年6月30日，科濟(jì)已擁有超過(guò)300項(xiàng)專利，其中有114項(xiàng)為全球（包括中國(guó)、美國(guó)、歐洲及日本）授權(quán)專利。
02
專利生意經(jīng)
CAR-T是專利戰(zhàn)高發(fā)領(lǐng)域。在Kite與Juno反復(fù)拉扯的專利戰(zhàn)中，12億美元侵權(quán)賠償金額體現(xiàn)出CAR-T知識(shí)產(chǎn)權(quán)的戰(zhàn)略價(jià)值，雖然這一判決后來(lái)被推翻，但也警示行業(yè)，在CAR-T開發(fā)早期，就應(yīng)對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行全面FTO分析，以識(shí)別和規(guī)避侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)。
科濟(jì)GPC3 CAR-T一環(huán)扣一環(huán)，原創(chuàng)科技足夠硬核，所以專利范圍足夠?qū)拸V，所以商業(yè)價(jià)值足夠巨大。
先來(lái)看經(jīng)典參照物O藥。BMS/小野制藥對(duì)O藥申請(qǐng)的專利布局中，“878專利”權(quán)利要求的保護(hù)范圍較為寬泛，于2010年9月被歐洲專利局批準(zhǔn)生效。對(duì)于“抗PD-1抗體”的特征，該專利以“阻止PD-1的免疫抑制性信號(hào)”進(jìn)行功能性限定，并未進(jìn)一步對(duì)抗體的結(jié)構(gòu)、形式、序列等進(jìn)行限定；對(duì)于適應(yīng)癥，該專利限定“治療癌癥”而并未限定癌癥的具體類型。這意味著其他制藥企業(yè)只要涉及PD-(L)1免疫抑制信號(hào)，基本都會(huì)落入“878專利”的權(quán)利保護(hù)范圍內(nèi)。
于是，默沙東專利挑戰(zhàn)失敗，2017年1月與BMS/小野制藥和解。默沙東首期支付6.25億美元現(xiàn)金，并將基于K藥從2017年至2026年的全球銷售額，持續(xù)支付6.5%（2017年-2023年）或2.5%（2024年至2026年）的許可費(fèi)。BMS和小野制藥按照3:1的比例分配這筆躺賺的收益。
不僅是默沙東，海外所有PD-（L）1大廠，包括羅氏、阿斯利康、再生元/賽諾菲都要交過(guò)路費(fèi)。BMS/小野制藥不僅獲得巨額和解金，還每年坐享數(shù)十億美元銷售分成。
PD-1專利戰(zhàn)火未燒至國(guó)內(nèi)，是因?yàn)閷＠贫炔町悾瑖?guó)際專利保護(hù)的對(duì)象是“PD-1靶點(diǎn)”，而國(guó)內(nèi)專利保護(hù)的則是“氨基酸序列”。國(guó)內(nèi)PD-(L)1產(chǎn)品，只要避開BMS/小野制藥獲得專利保護(hù)的6條氨基酸序列即可避免侵權(quán)。
基于硬核創(chuàng)新能力，科濟(jì)GPC3 CAR-T在國(guó)際上也將享受靶點(diǎn)級(jí)專利保護(hù)，在一個(gè)領(lǐng)域內(nèi)形成專利，范圍非常寬廣，同靶點(diǎn)競(jìng)品基本無(wú)法繞開。
任何靶向GPC3 CAR-T，無(wú)論自體還是異體，只要使用氟達(dá)拉濱+環(huán)磷酰胺清淋方案（使用最廣泛的方案），適應(yīng)癥包括肝癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、卵巢癌等實(shí)體瘤，都將落入科濟(jì)專利保護(hù)范圍內(nèi)。
不僅如此，科濟(jì)Claudin18.2 CAR-T專利保護(hù)范圍更大。
科濟(jì)藥業(yè)可能開中國(guó)Biotech在細(xì)胞治療領(lǐng)域反向收取MNC專利費(fèi)先河。
現(xiàn)在，科濟(jì)藥業(yè)正領(lǐng)銜向通用型CAR-T發(fā)展。通用型CAR-T以后越來(lái)越標(biāo)準(zhǔn)化，所有銷售價(jià)值都將來(lái)自于專利，專利戰(zhàn)可能升級(jí)為核心戰(zhàn)。
美國(guó)著名經(jīng)濟(jì)學(xué)家埃德溫·曼斯菲爾德的一項(xiàng)研究指出：如果沒(méi)有專利保護(hù)，60%的新藥不會(huì)被發(fā)明出來(lái)。
一直以來(lái)，國(guó)內(nèi)醫(yī)藥領(lǐng)域?qū)＠年P(guān)注度很低。但隨著我們生物科技早期創(chuàng)新能力的增強(qiáng)，以及大規(guī)模向海外市場(chǎng)進(jìn)發(fā)，未來(lái)的商業(yè)邏輯，將建立在專利壁壘之上。
科濟(jì)這次標(biāo)志性勝利，提醒國(guó)內(nèi)創(chuàng)新藥企，是時(shí)候?yàn)樽约旱脑瓌?chuàng)管線專利進(jìn)行國(guó)際布局了。
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