你是一個小小的成纖維細胞，每天“醒來”的第一件事就是分裂自己，同時愈合身體中的傷口、調(diào)節(jié)身體的Y癥反應。而今天，你卻發(fā)現(xiàn)……另一個“你”并沒有如約出現(xiàn)。
“原來我也要走向衰老了嗎”你心里想著，同時坐在角落，安安靜靜的等待Y癥因子從你身體中分泌而出，而后由其他細胞過來幫你“善后”。一天、兩天過去，你的身體并沒有像你想的一樣分泌Y癥因子，反而……出奇地變得越來越大？
近期，來自首爾國立大學的科學家們在《Nature》子刊上的一篇研究，揭露了衰老路徑的真相[3]：在周期停滯與分泌SASP之間，細胞的另一個衰老階段—細胞增大，在衰老過程中的作用同樣關鍵。
長期關注派派的讀者們都知道，在觸發(fā)衰老程序時，細胞的第一件事就是停滯自己的細胞周期（也即停止細胞分裂）[1]，隨后它們便開始分泌SASP（衰老分泌表型），不僅加劇自身衰老狀態(tài)，還會引得周圍的細胞出現(xiàn)異常[2]。
在監(jiān)測了不同天數(shù)衰老細胞的mRNA水平后，科學家們也在上述看似按部就班的“衰老”階段中，意外發(fā)現(xiàn)了一個小插曲：從第三天細胞出現(xiàn)周期停滯再到第七天分泌SASP中間的四天，細胞還經(jīng)歷了一件“胞”生大事——細胞增大。
圖注：在停滯周期再到分泌SASP中間，還夾雜著細胞增大
深入微觀世界，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一個與之同步增長的結(jié)構(gòu)—肌動蛋白應力纖維（維持細胞形態(tài)的重要部分）。似乎……肌動蛋白應力纖維變化與細胞周期、細胞增大、SASP之間，還有著某種緊密的聯(lián)系。
為了驗證這種聯(lián)系，研究人員使用肌動蛋白聚合抑制劑（LA）破壞肌動蛋白應力纖維，發(fā)現(xiàn)LA在減小衰老細胞的個頭的同時還強烈抑制了一些SASP基因的表達，不過，它并未影響到細胞周期停滯。
圖注：隨著衰老細胞應力纖維變化
說明肌動蛋白應力纖維在細胞增大與SASP的調(diào)控中起到關鍵作用？還不能妄下定論，畢竟細胞增大的過程中，還會遭受各種機械應力的考驗（比如拉伸、變形等等）[4]，科學家們也是靈光一閃，想到了一個關鍵蛋白——細胞內(nèi)的機械力感受器YAP。
作為機械應力反應的關鍵調(diào)節(jié)因子，YAP能通過感受細胞伸展、膜張力等機械信號，影響細胞的增殖、分化和存活。為了驗證YAP在衰老細胞中的功能，科學家們分別進行了過表達與敲除實驗，發(fā)現(xiàn)：
圖注：過表達YAP抑制細胞分泌SASP并減少細胞增大
過表達YAP能顯著抑制相關SASP（IL1家族、CXCL家族等）基因的表達，減少細胞增大和肌動蛋白應力纖維的形成。反之降低YAP活性，則會使得細胞增大并形成肌動蛋白應力纖維，顯著增加SASP基因的表達和細胞衰老。
圖注：抑制YAP顯著增加細胞衰老表型
按理說，細胞增大，YAP就該感受到這種變化，然后表達噌噌上漲，幫助細胞恢復活力。而這回在衰老細胞引起的細胞增大現(xiàn)象中，科學家們發(fā)現(xiàn)，YAP不但沒有活躍，而是被……狠狠地壓制了？
圖注：衰老細胞中YAP水平降低，磷酸化YAP水平升高
什么情況？鎖定衰老過程、YAP、肌動蛋白細胞骨架組織基因這三個關鍵線索后，科學家們也從茫?；蚝Ｖ袦y序分析，揪出了一個對YAP表達反應最敏感，同時也是細胞骨架重塑（調(diào)節(jié)肌動蛋白的組織、細胞遷移和細胞形狀）的核心角色——RHOU蛋白。
圖注：RHOU對YAP的表達最為敏感
同樣的敲低、過表達操作，先看看RHOU功能如何：抑制RHOU可以顯著降低SASP相關蛋白（IL1B、IL6、IL8）的表達，但對細胞周期抑制因子（p16、p21）的影響較小。RHOU的敲低則顯著減少了肌動蛋白應力纖維的形成，細胞變小。
圖注：RHOU顯著影響細胞衰老（敲低方面）
反之，過表達RHOU則會增強細胞肌動蛋白應力纖維、細胞體型和SASP的表達。
圖注：RHOU顯著影響細胞衰老（過表達方面）
明確了RHOU在衰老方面的“個人秀”后，再來看看它與YAP的關系，為此，科學家們檢測了敲低、過表達YAP水平后對RHOU表達水平的影響——當YAP被敲低時，RHOU的表達水平顯著增加，而當YAP被過表達時，RHOU的表達則受到抑制。
圖注：敲低、過表達YAP回RHOU的影響
如果說以上發(fā)現(xiàn)只是暗示了YAP與RHOU之間的貓膩，那么接下來的研究結(jié)果可就要給它倆關系砸下實錘了：同時過表達RHOU與YAP時，YAP……竟無力阻止RHOU過表達所引起的細胞增大、SASP增加等現(xiàn)象。
圖注：同時過表達時，細胞依然出現(xiàn)衰老表型（主要關注黃色與紅色柱子的對比）
換句話說，就算YAP的功能被激活（過表達YAP），但若RHOU的表達水平也很高時，它仍能夠驅(qū)動細胞增大、肌動蛋白應力纖維形成和SASP相關基因的表達，這表明RHOU才是更接近上述現(xiàn)象的基因，它位于YAP的下游，受到Y(jié)AP調(diào)控。
明確了YAP調(diào)控RHOU關系后，但……單靠一個RHOU就夠了嗎？
雖說敲低YAP在衰老細胞中會增強RHOU的表達，但在正常細胞中，這招似乎沒啥作用?？赡躌HOU的誘導表達還需要在衰老開始時來點其他的額外正向輸入？
就比如與Y癥信號通路NF-κB有關，SASP的關鍵調(diào)節(jié)因子——GATA4[5]。
圖注：正常細胞中YAP的缺失并不會增強細胞中RHOU的表達
實驗結(jié)果表明，不僅過表達GATA4會增加RHOU的蛋白水平以及一些SASP基因（IL1B、IL6、IL8）的表達，GATA4更是可以直接與RHOU基因的啟動子區(qū)域綁定，從而直接調(diào)控RHOU的轉(zhuǎn)錄，影響其表達。
圖注：GATA4也與RHOU有關
看來GATA4和YAP一樣，都是RHOU的上游調(diào)節(jié)因子，不過既然YAP和GATA4都是RHOU的“上級”，那到底是它們同時調(diào)控，還是互有先后？
為了進一步驗證它們之間的關系，研究人員發(fā)現(xiàn)，過表達YAP會抑制GATA4的表達。相反，YAP敲低則增加了GATA4的表達，免疫熒光染色則表明，YAP可能通過影響GATA4的核定位和表達來調(diào)控其功能，具體表現(xiàn)為衰老細胞中GATA4的核定位減少。
圖注：YAP能調(diào)控GATA4
看來一切都明了了，從肌動蛋白到到Y(jié)AP、GATA4，再到RHOU的調(diào)控鏈，這一路可真夠長的……在這里，派派再附上一張圖來給大家一覽“細胞增大”整件事情的全貌：
圖注：細胞增大事件全貌
GATA4通過直接結(jié)合RHOU基因的啟動子來調(diào)控其表達，而RHOU則是細胞骨架重塑的關鍵調(diào)節(jié)因子，YAP則通過影響細胞核內(nèi)的信號傳導，減少GATA4核定位，減少RHOU的表達，從而抑制細胞增大和SASP的形成。
你是不是想說，這東西與我無瓜??？別急，且先不說人人都會經(jīng)歷的衰老過程，科學家們還發(fā)現(xiàn)，RHOU蛋白在肥胖飲食誘導的衰老脂肪組織中也開始增多，并且 RHOU 表達與人類衰老脂肪組織中的 SASP 表達相關。
圖注：肥胖飲食也會誘導RHOU基因異常，從而引發(fā)SASP風險
……看來還是蠻有必要再聊聊有關的抗衰策略，首先自不必說：調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)，對于肥胖飲食引起的衰老，或許可以試試看富含不飽和脂肪酸、膳食纖維與多酚類天然活性物質(zhì)的地中海飲食，從而減少內(nèi)臟脂肪積累，防止出現(xiàn)RHOU表達過多的情況[6]。
其二，根據(jù)上述研究，派派也想到一個點，既然細胞增大對細胞周期停滯的影響小，而且調(diào)控細胞大小還能衰老分泌的SASP影響，這或許可以作為一種Senomorphics策略[7]，即通過抑制衰老細胞的有害影響而不殺死它們來達到抗衰老的目的。
對此，文中也提到了三個靶點：YAP、GATA4、RHOU，我們可以開發(fā)靶向RHOU-YAP軸的小分子藥物，維持YAP的活性，或是抑制、降低GATA4與RHOU基因的表達，達到抗衰效果。
時光派點評
這次對于細胞增大與衰老之間的研究，也讓派派隱隱覺得，人類與衰老之間的博弈，或許已經(jīng)從清理“僵尸細胞”的治標階段，來到了調(diào)控細胞形態(tài)的治本階段……或許細胞空間結(jié)構(gòu)的崩壞與重建，才是衰老的真正本質(zhì)。
—— TIMEPIE ——
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