▎藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊編輯
以胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）為主的胰腺癌，是目前最致命的癌癥之一，確診患者的5年生存率只有13%。因為致死率高，胰腺癌也常被稱為“癌癥之王”。這一方面是因為胰腺癌發(fā)展早期很難被發(fā)現(xiàn)，等到確診往往為時已晚。另一方面，胰腺癌還有極強(qiáng)的適應(yīng)性，對化療藥物、靶向藥物等治療手段都會產(chǎn)生耐藥性。
圖片來源：123RF
本周，在《自然》新發(fā)表的一篇論文中，來自意大利維羅納大學(xué)（University of Verona）、英國格拉斯哥大學(xué)（University of Glasgow）和葡萄牙Botton-Champalimaud胰腺癌中心的研究人員聯(lián)手揭開了“癌王”不為人知的秘密。
他們發(fā)現(xiàn)，這些癌細(xì)胞通過一類特殊的DNA獲得了重要的生存優(yōu)勢。這種DNA游離于染色體之外，具有奇特的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，被稱為染色體外DNA（ecDNA）。
其實在過去十年里，已經(jīng)有越來越多的研究者注意到ecDNA喜歡在癌細(xì)胞里“搞鬼”。2014年，《科學(xué)》雜志上的一篇論文發(fā)現(xiàn)，癌細(xì)胞里存在這種不同尋常的ecDNA，會讓癌細(xì)胞發(fā)生快速變異。后續(xù)研究指出，，幫助腫瘤快速生長，并對環(huán)境快速做出反應(yīng)，產(chǎn)生耐藥性。
2024年，有研究者對數(shù)萬個腫瘤樣本分析后發(fā)現(xiàn)，在各種類型的癌癥中，ecDNA的出現(xiàn)頻率遠(yuǎn)比過去以為得高，而且除了致癌基因外，上面還可能包含了增強(qiáng)子序列，通過“組合拳”讓癌細(xì)胞獲得生存優(yōu)勢。這些發(fā)現(xiàn)也讓一些科學(xué)家想到了全新的抗癌方向：靶向ecDNA消滅癌細(xì)胞。
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那么在胰腺癌中，ecDNA充當(dāng)了什么角色？靶向ecDNA的策略是否能應(yīng)用于胰腺癌的治療？在此次專門針對胰腺癌的新研究中，科學(xué)家們展開了詳細(xì)的探索。
根據(jù)論文的描述，研究者從近40份患者原發(fā)腫瘤中提取細(xì)胞并在體外培養(yǎng)為三維的類器官，以便充分保留腫瘤本身的基因構(gòu)成，進(jìn)而通過全基因組測序檢查細(xì)胞內(nèi)的ecDNA。研究人員重點檢查了CDKN24、TP53、SMAD4、KRAS、MYC等經(jīng)典PDAC基因的拷貝數(shù)，因為這些基因的拷貝數(shù)變異已被充分證明是胰腺癌發(fā)生的主要驅(qū)動因素。
▲分析源自PDAC患者腫瘤細(xì)胞構(gòu)建的類器官，顯示ecDNA驅(qū)動MYC等癌基因大量擴(kuò)增（圖片來源：參考資料[1]）
與其他癌癥研究一致的是，在相當(dāng)一部分患者的樣本中出現(xiàn)了ecDNA。而在這些ecDNA攜帶的致癌基因中，作者發(fā)現(xiàn)，通過ecDNA使拷貝數(shù)擴(kuò)增最為明顯的是經(jīng)典癌基因MYC。
研究人員發(fā)現(xiàn)，有些細(xì)胞的ecDNA攜帶的MYC拷貝數(shù)可能多達(dá)幾十到上百，給癌細(xì)胞提供了極大的生長優(yōu)勢。但即使在同一個腫瘤內(nèi)，細(xì)胞之間也存在很大差異，有一些細(xì)胞的MYC拷貝數(shù)則很少，顯現(xiàn)出了胰腺癌特有的瘤內(nèi)異質(zhì)性。根據(jù)研究人員的解釋，不同細(xì)胞亞群的共存可能就是胰腺癌在治療中極容易產(chǎn)生耐藥性的重要原因。
▲一些腫瘤細(xì)胞內(nèi)的ecDNA有上百個MYC基因拷貝（圖片來源：參考資料[1]）
接下來，研究人員進(jìn)一步利用模擬患者腫瘤的類器官，測試了ecDNA是如何幫助癌細(xì)胞快速適應(yīng)生存環(huán)境的。當(dāng)他們在培養(yǎng)類器官的環(huán)境中撤除了一種支持生長的分泌蛋白（例如WNT蛋白），那些含有數(shù)十到數(shù)百個ecDNA的癌細(xì)胞“脫穎而出”，能夠在不利于生長的環(huán)境下繼續(xù)存活。在這種情況下，作者觀察到基于ecDNA的MYC會迅速增加表達(dá)。
此外，ecDNA還會幫助癌細(xì)胞改變形態(tài)和行為。作者發(fā)現(xiàn)，隨著成千上萬的ecDNA在癌細(xì)胞內(nèi)積累，MYC拷貝數(shù)飆升，癌細(xì)胞從原來的腺樣結(jié)構(gòu)變成了更具侵襲性的實體結(jié)構(gòu)?！拔覀冎?，胰腺癌的致命性一部分來源于腫瘤細(xì)胞在壓力下的‘形變’能力，現(xiàn)在，研究結(jié)果表明，ecDNA是其中的重要部分?！闭撐墓餐ㄓ嵶髡逷eter Bailey博士在新聞稿中指出。
▲MYC含量高（紅色所示）的細(xì)胞往往會出現(xiàn)較高的DNA損傷（綠色所示），表明過多的MYC會導(dǎo)致基因組壓力。（圖片來源：參考資料[2]；Credit：Vincenzo Corbo Lab）
令人意外的是，實驗結(jié)果顯示，當(dāng)環(huán)境壓力消失，癌細(xì)胞還會減少ecDNA，降低MYC的表達(dá)。這一現(xiàn)象打破了過去“MYC對于癌細(xì)胞多多益善”的印象。
研究者推測，由于MYC的過高表達(dá)會引發(fā)DNA損傷，ecDNA一味增加反而會使癌細(xì)胞付出健康代價，因此ecDNA或許對于癌細(xì)胞來說也是一把“雙刃劍”。而如果是這樣的話，研究人員可以設(shè)法打破ecDNA在癌細(xì)胞中的“平衡”，利用ecDNA開發(fā)對付癌王的新對策。
參考資料：
[1] Elena Fiorini et al., MYC ecDNA promotes intratumour heterogeneity and plasticity in PDAC. Nature (2025) Doi: https://doi.org/10.1038/s41586-025-08721-9
[2] The secret DNA circles fueling pancreatic cancer’s aggression. Retrieved Mar. 12, 2025 from https://www.eurekalert.org/news-releases/1076314
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