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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

溶酶體（lysosome）維持著 4.5-5.0 的酸性 pH 值，這是大分子降解的最佳條件。

溶酶體的質子內流（即 H+ 從細胞質進入溶酶體）已知是由 V 型 ATP 酶（V-ATPase）介導的，2022 年 6 月，徐浩新團隊在Cell期刊發(fā)表論文【1】，首次揭示了溶酶體的質子外流（即 H+ 從溶酶體進入細胞質）通道——TMEM175，其在溶酶體過酸時（pH < 4.5）被激活，介導快速質子外流，避免溶酶體中的水解酶活性被抑制。然而，徐浩新團隊發(fā)現(xiàn)，在 TMEM175 敲除細胞中，當 V-ATPase 被抑制時，溶酶體依然能夠逐漸堿化，這說明溶酶體中仍有未知的慢速 H+ 泄漏途徑。

2025 年 4 月 23 日，良渚實驗室/浙江大學醫(yī)學院徐浩新教授團隊在國際頂尖學術期刊Cell上發(fā)表了題為：SLC7A11 is an unconventional H+ transporter in lysosomes 的研究論文。

該研究發(fā)現(xiàn)，鐵死亡的關鍵靶點蛋白SLC7A11是溶酶體慢速 H+ 泄漏通路（Lyso-H2）的分子基礎，介導溶酶體質子外流以維持酸性穩(wěn)態(tài)，調控溶酶體降解、細胞鐵死亡以及帕金森病的病理進程。

為了保持酸性腔室以利于水解酶的活性，溶酶體（lysosome）維持著膜兩側約 500 倍的質子濃度梯度。這種梯度還使得離子和代謝物的次級梯度得以形成，從而調節(jié)溶酶體的功能。這些條件對于溶酶體的多種功能是必需的，包括降解、貨物運輸和分解代謝產(chǎn)物的輸出。

溶酶體酸化異常與多種神經(jīng)病理學有關，包括帕金森病（PD）和阿爾茨海默病（AD）。與此同時，溶酶體 pH 值的正?；軌蚯宄@些神經(jīng)退行性疾病中的有毒蛋白質聚集體，這表明溶酶體的氫離子（ H+）通量途徑可能在溶酶體功能和細胞健康的調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用。

在單個溶酶體內部，腔內 pH 值會動態(tài)調節(jié)，以平衡溶酶體膜上質子的流入和流出途徑，從而對細胞信號作出反應。溶酶體的酸度是其降解能力的主要決定因素，它會根據(jù)貨物負載和降解產(chǎn)物的水平按需進行調節(jié)。V 型 ATP 酶（V-ATPase）主要負責溶酶體質子流入。

2022 年 6 月，徐浩新團隊在Cell期刊發(fā)表論文【1】，發(fā)現(xiàn)了TMEM175是溶酶體中的一種質子激活（即酸性激活）的 H+ 選擇性通道，在溶酶體 pH 值（pHLy）低于 4.5 時，它會作為快速 H+泄漏通道（LysoH1）被激活。

鑒于 V-ATP 酶抑制會導致溶酶體 pH 值逐漸向 6.0 堿化，那么在生理 pH 值波動期間，尤其是當溶酶體 pH 值超過 4.5 時，必然存在一個緩慢的持續(xù)性 H+ 泄漏途徑。

最近對分離的溶酶體進行的分解代謝物譜分析顯示，某些氨基酸在細胞質中的含量遠高于溶酶體腔內。細胞質中的谷氨酸（Glu）濃度比溶酶體腔內高 10 倍，而且溶酶體膜對谷氨酸的通透性比對其他氨基酸的通透性更強。相比之下，溶酶體內富含胱氨酸，這是一種半胱氨酸的氧化衍生物，這是由于其獨特的氧化環(huán)境能夠催化半胱氨酸形成二聚體胱氨酸。盡管有這些發(fā)現(xiàn)，但溶酶體的酸度和 H+ 通量途徑似乎通過終產(chǎn)物反饋機制受溶酶體降解的主要產(chǎn)物腔內氨基酸水平的調節(jié)。

在這項最新研究中，研究團隊構建了孤兒溶酶體膜蛋白（OLMP）敲除細胞文庫，從中篩選出去酸化的關鍵蛋白——SLC7A11。并通過小分子化合物庫高通量篩選實驗找到了對溶酶體酸性有顯著增強的小分子——Erastin，這是一種常用的鐵死亡誘導劑，其作用靶點正是 SLC7A11。進而確定了 SLC7A11 這種已知能調節(jié)細胞內氧化還原平衡和鐵死亡的膜蛋白是集中于溶酶體膜上的胱氨酸/谷氨酸（Cys/Glu）滲透酶/轉運蛋白。

谷氨酸和胱氨酸的側鏈基團在溶酶體的生理 pH 值（約 4.6）和細胞質的生理 pH 值（約 7.2）范圍內可質子化（pKa 分別為 4.3 和 7.5），這使得 SLC7A11 能夠通過底物作為質子載體的機制介導溶酶體慢速 H+ 泄漏通道（LysoH2）。

研究團隊進一步發(fā)現(xiàn)，SLC7A11 缺失或抑制會導致溶酶體過度酸化、降解能力減弱、儲存物質積累、鐵死亡以及促進神經(jīng)元中 α-突觸核蛋白（與帕金森病有關）的聚集。而修復溶酶體的酸度異常，可恢復溶酶體穩(wěn)態(tài)并防止細胞鐵死亡。

該研究的核心發(fā)現(xiàn)：