cGAS-MITA/STING途徑通過感知病毒基因組DNA或移位的線粒體/細(xì)胞DNA，在宿主防御DNA病毒和內(nèi)在抗腫瘤免疫中發(fā)揮關(guān)鍵作用。致癌代謝物是否能靶向cGAS-MITA軸以促進(jìn)腫瘤發(fā)生尚不清楚。
2025年3月6日，武漢大學(xué)舒紅兵、胡明明共同通訊在Cancer Letters（IF=9.1）在線發(fā)表題為“The carcinogenic metabolite acetaldehyde impairs cGAS activity to negatively regulate antiviral and antitumor immunity”的研究論文，該研究確定乙醛，一種致癌代謝物，是cGAS-MITA途徑的抑制物。
環(huán)GMP-AMP合成酶(cGAS)-IRF3激活的介質(zhì)(MITA，也稱為STING、ERIS和MPYS)軸在抗病毒先天免疫和抗腫瘤免疫中起著關(guān)鍵作用。DNA傳感器cGAS識別病毒DNA (vDNA)或分散的自身DNA，包括線粒體DNA (mtDNA)和細(xì)胞基因組DNA (cgDNA)，然后催化ATP和GTP合成環(huán)狀GMP-AMP(cGAMP)。在這個過程中，cGAS-DNA經(jīng)歷相分離，形成液滴，其中cGAS聚集并濃縮，以增強(qiáng)cGAMP合成活性。合成的cGAMP作為第二信使，結(jié)合并激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)相關(guān)的銜接蛋白MITA/STING，導(dǎo)致其從ER轉(zhuǎn)移到核周點狀結(jié)構(gòu)。在這些過程中，MITA激活TBK1-IRF3軸，導(dǎo)致I型干擾素(IFN-I)和其他抗病毒效應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)，以及其他非經(jīng)典過程如自噬的激活。IFN-I進(jìn)一步觸發(fā)各種干擾素刺激基因(ISG)的轉(zhuǎn)錄誘導(dǎo)、細(xì)胞周期停滯、樹突細(xì)胞(DCs)的成熟和適應(yīng)性免疫反應(yīng)的激活，這些共同促進(jìn)體內(nèi)抗病毒和抗腫瘤免疫反應(yīng)。
研究表明，cGas?/?和Mita?/?小鼠更容易受到DNA病毒的致命感染，如單純皰疹病毒-1 (HSV-1)。cGAS缺陷小鼠對PD-L1抗體治療的反應(yīng)是B16黑色素瘤生長更快。cGAMP和PD-L1抗體的組合比單獨治療發(fā)揮更強(qiáng)的抗腫瘤作用。這些研究表明cGAS-MITA途徑的激活對于內(nèi)在抗腫瘤免疫是重要的。近年來，人們對cGASMITA活性如何受細(xì)胞成分調(diào)控進(jìn)行了廣泛的研究，包括輔因子、翻譯后修飾酶和細(xì)胞代謝物。研究表明，細(xì)胞代謝物或代謝酶，包括絲氨酸、膽汁酸、孕酮、腎上腺素、精胺、葡萄糖、蛋氨酸和脂質(zhì)代謝酶，可以調(diào)節(jié)cGAS-MITA軸，從而調(diào)節(jié)抗病毒或抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，尚不清楚致癌代謝物是否可以調(diào)節(jié)cGAS-MITA軸，作為促進(jìn)致癌作用的機(jī)制。
乙醛抑制cGAS活性（圖源自Cancer Letters）
乙醛是乙醇在體內(nèi)代謝的中間產(chǎn)物，被列為一類致癌物。大約40 %的亞洲人經(jīng)歷了乙醛脫氫酶2 (ALDH2)的失活，這種酶負(fù)責(zé)將乙醛轉(zhuǎn)化為乙酸，導(dǎo)致乙醛在體內(nèi)積累，并隨后發(fā)展成各種疾病和癌癥。在這項研究中，研究人員通過對cGAS-MITA途徑的致癌代謝物文庫進(jìn)行篩選，確定乙醛是cGAS-MITA途徑的有效抑制劑。乙醛削弱了cGAS與DNA的結(jié)合以及細(xì)胞中cGAS-DNA復(fù)合物的相分離。乙醛抑制抗病毒細(xì)胞因子的產(chǎn)生，促進(jìn)HSV-1病毒感染小鼠后的病毒復(fù)制和致死性。在結(jié)腸直腸腫瘤異種移植模型中，乙醛通過靶向小鼠腫瘤細(xì)胞和免疫細(xì)胞中的cGAS來促進(jìn)腫瘤生長并抑制CD8+T細(xì)胞浸潤。在臨床結(jié)腸直腸腫瘤中，ALDH2表達(dá)與刺激性免疫信號呈負(fù)相關(guān)，ALDH2表達(dá)越高，結(jié)腸直腸癌患者的預(yù)后越好。該發(fā)現(xiàn)表明，乙醛的靶向cGAS抑制先天免疫反應(yīng)，并提供了乙醛致癌作用的解釋。
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S030438352500179X
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