低密度脂蛋白(LDL)主要通過(guò)LDLR (LDL受體)介導(dǎo)的內(nèi)吞作用被內(nèi)化到細(xì)胞中。在酸性?xún)?nèi)體中，LDLR從低密度脂蛋白中釋放出來(lái)并循環(huán)回到細(xì)胞表面，而低密度脂蛋白留在內(nèi)體中并在溶酶體中降解。循環(huán)PCSK9(前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9)與LDLR結(jié)合，并被內(nèi)化到內(nèi)體中，類(lèi)似于LDL。在酸性?xún)?nèi)體中，LDLR不能與PCSK9分離，兩種蛋白都在溶酶體中降解。PCSK9抑制劑廣泛用于治療高膽固醇血癥。然而，PCSK9如何將LDLR轉(zhuǎn)移到溶酶體進(jìn)行降解仍不清楚。一些患者對(duì)PCSK9抑制劑有耐藥性，原因不明。
2025年3月12日，武漢大學(xué)王琰團(tuán)隊(duì)在Circulation（IF=35.5）在線發(fā)表題為“PCSK9Promotes LDLR Degradation by Preventing SNX17-Mediated LDLR Recycling”的研究論文，該研究發(fā)現(xiàn)PCSK9通過(guò)阻止SNX17介導(dǎo)的LDLR再循環(huán)來(lái)促進(jìn)LDLR降解。
研究發(fā)現(xiàn)酸性pH誘導(dǎo)LDLR細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，并通過(guò)細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域促進(jìn)其與SNX17(分選nexin 17)的相互作用。敲除SNX17廢除了LDLR再循環(huán)，并導(dǎo)致溶酶體加速降解。PCSK9阻止酸性pH誘導(dǎo)的LDLR構(gòu)象變化，并阻斷其與SNX17的相互作用。敲除SNX17消除了PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解。任何破壞LDLR循環(huán)的FH序列變異對(duì)PCSK9或PCSK9抑制劑沒(méi)有反應(yīng)，即使它們可以?xún)?nèi)在化低密度脂蛋白。綜上所述，PCSK9通過(guò)阻止SNX17介導(dǎo)的LDLR再循環(huán)來(lái)促進(jìn)LDLR降解。FH序列變異導(dǎo)致LDLR循環(huán)缺陷的患者對(duì)PCSK9抑制劑有抗性。對(duì)這些患者的治療將需要基因診斷和獨(dú)立于LDLR的替代藥物。
上世紀(jì)七八十年代，美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心Michael Brown 和Joseph Goldstein教授通過(guò)研究家族性高膽固醇血癥發(fā)現(xiàn)LDL受體（LDLR），提出囊泡內(nèi)吞與循環(huán)模型，揭示了細(xì)胞如何通過(guò)LDL受體高效攝取LDL，成為物質(zhì)跨膜運(yùn)輸研究的范例，這一發(fā)現(xiàn)也榮獲1985年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，并直接推動(dòng)他汀類(lèi)降血脂藥物的臨床轉(zhuǎn)化。LDL受體的半衰期很長(zhǎng)，一生中能夠循環(huán)上百次。上述模型清晰解釋了LDL受體如何進(jìn)入細(xì)胞，但是進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的LDL受體如何返回細(xì)胞表面尚不清楚。
PCSK9是肝臟分泌因子，人類(lèi)遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)其功能失活突變顯著降低血清膽固醇水平，降低冠心病發(fā)病率80%以上，且PCSK9基因缺失個(gè)體身體健康。這些證據(jù)快速推動(dòng)臨床轉(zhuǎn)化，已有三種PCSK9抑制劑獲批進(jìn)入臨床，成為新一代強(qiáng)效降血脂藥物，并于去年納入我國(guó)醫(yī)保，目前仍有50余種抑制劑處于臨床試驗(yàn)階段。在前期研究中發(fā)現(xiàn)PCSK9與肝臟細(xì)胞表面LDL受體直接結(jié)合，促進(jìn)其至溶酶體降解，且不依賴(lài)所有已知蛋白降解通路。PCSK9如何調(diào)節(jié)LDL受體的降解以調(diào)節(jié)血脂水平長(zhǎng)期困擾領(lǐng)域同行。同時(shí)，隨著PCSK9藥物在臨床中的大量使用，其藥物抵抗問(wèn)題逐漸顯露，而背后的分子基礎(chǔ)完全未知。
PCSK9介導(dǎo)的LDLR降解的工作模型（圖源自Circulation）
在該研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)酸性pH通過(guò)NPxY基序促進(jìn)LDLR細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域與SNX17(分選nexin 17)的結(jié)合。沒(méi)有SNX17，LDLR不能再循環(huán)回到細(xì)胞表面，導(dǎo)致其在溶酶體中加速降解。PCSK9結(jié)合阻止了酸性pH誘導(dǎo)的LDLR胞外結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，從而阻止了其胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域的構(gòu)象變化，并阻止了其與SNX17的相互作用。擊倒SNX17廢除了PCs K9介導(dǎo)的LDLR退化。此外，壞LDLR循環(huán)的FH序列變異導(dǎo)致對(duì)PCSK9無(wú)反應(yīng)。因此，PCSK9抑制劑不能降低具有這些序列變異的小鼠和人類(lèi)的低密度脂蛋白膽固醇水平。因此，該研究解決了PCSK9如何促進(jìn)LDLR降解的長(zhǎng)期問(wèn)題，并支持了基因診斷的需要和對(duì)基于PCSK9的藥物無(wú)反應(yīng)的患者考慮獨(dú)立于LDLR的替代療法。
參考消息：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.124.072336
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