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隨著個體年齡增長，細胞中會逐漸積累一些體細胞突變。雖然大多數(shù)突變是無害的，但當某些突變出現(xiàn)在細胞周期、增殖相關的調控基因時，可能會賦予細胞生長優(yōu)勢并導致癌癥的發(fā)生。
胃癌是一種常見的癌癥類型，同時也是全球癌癥相關死亡的主要原因之一。作為消化系統(tǒng)的主力，胃不僅每天會接受各種外來食物的刺激，胃酸也讓胃上皮細胞經(jīng)歷著酸性環(huán)境考驗。這些條件也讓胃癌的發(fā)生、發(fā)展更加特殊。
在癌變早期，胃部會有哪些變化？哪些因素可能與胃癌發(fā)生更為相關？解答這些問題可以讓我們更好地預防胃癌發(fā)生，并提供新的胃癌治療方向。
圖片來源：123RF
在新一期的《自然》雜志上，來自英國威康桑格研究所與博德研究所的科學家成功揭開了癌變胃部細胞的突變秘密。
他們發(fā)現(xiàn)，與健康的胃腺體細胞相比，癌變胃腺體的突變發(fā)生速度加快，癌變負擔加重。其中，與細胞增殖、氧化損傷相關的突變發(fā)生最為顯著。除此之外，一些胃部細胞中出現(xiàn)了染色體的“三體”現(xiàn)象，這些負面驅動因素加速了胃上皮細胞的惡性變化。
這些細節(jié)為理解早期胃癌發(fā)展提供了全新的線索。通過降低胃部炎癥、減少幽門螺桿菌感染可以減輕突變負擔，對預防胃癌有積極作用。
截圖來源：參考資料[1]
在這項研究中，作者對來自30名志愿者（包括18名胃癌患者和12名健康個體）的238個胃腺體進行了全基因組測序。胃腺體是胃上皮的基本單位，每個腺體通常由一個干細胞的后代細胞組成，會形成單克隆細胞群。他們發(fā)現(xiàn)正常胃腺體細胞每年大約會積累27.8個單核苷酸變異（SNVs）和2.0個插入或缺失突變（indels）。盡管經(jīng)常接觸胃中的酸性物質，正常胃腺體細胞獲得突變的速度與身體大多數(shù)細胞相似。
但來自胃癌患者的樣本卻有所不同，他們的胃腺體會出現(xiàn)腸化生現(xiàn)象，這是一種胃癌癌前病變的特征。相對應的，化生腺體的SNVs和indels負擔分別是年齡預期負擔的2.8倍和4.4倍。這表明化生腺體中的突變過程加速，可能與胃癌的發(fā)生密切相關。作者還發(fā)現(xiàn)胃癌患者的胃腺體中出現(xiàn)了一些多克隆群體，這代表這些腺體可能來自多個干細胞群體，這意味著胃腺體的生長和分化受到了其他因素的干擾。
▲胃腺體細胞突變率（圖片來源：原始論文[1]）
另外值得關注的一點是，正常胃上皮細胞中會出現(xiàn)某些特定染色體的三體性，并且這種三體性在某些個體中高度富集，他們胃部往往存在嚴重的慢性炎癥。此外，胃癌患者的胃上皮細胞三體特性更嚴重，例如來自一名64歲胃癌患者的12個胃腺體樣本中，有6個出現(xiàn)了20號染色體的三體現(xiàn)象，3個出現(xiàn)了13號染色體的三體現(xiàn)象。
除此之外，研究也提示炎癥是驅動胃癌發(fā)生的重要因素。比如新研究發(fā)現(xiàn)了一些與胃癌相關性較高的基因突變，包括ARID1A、ARID1B、ARID2、CTNNB1、KDM6A等基因。這些突變在正常細胞中并不常見，但在胃癌患者中卻頻繁出現(xiàn)，并且在嚴重慢性炎癥的情況下，具有突變的細胞比例會顯著增加。
另外，炎癥會導致胃腺體細胞的端粒顯著縮短，這也暗示了慢性炎癥可能會加速胃部細胞的衰老過程。
作者指出，新研究進一步揭示了為何炎癥會增加胃癌風險。 許多不良的生活習慣，如飲酒、辛辣會引起胃黏膜刺激和炎癥，另外幽門螺桿菌也是引發(fā)慢性炎癥、胃潰瘍的重要因素。因此，健康與清淡飲食、及時清除幽門螺桿菌也能為預防胃癌發(fā)生提供積極作用。
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參考資料：
[1] Coorens, T. H. H. et al. The somatic mutation landscape of normal gastric epithelium. Nature (2025). https://doi.org/10.1038/s41586-025-08708-6
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