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人腦的衰老速度與認知衰退、神經(jīng)退行性疾病風險密切相關。然而，傳統(tǒng)腦齡（Brain Age，BA）模型僅能反映從出生到檢測時間點的累積衰老效應，無法捕捉近期或動態(tài)的衰老速率。
這一問題在阿爾茨海默病（AD）等神經(jīng)退行性病變的早期預警中尤為突出?，F(xiàn)有基于血液 DNA 甲基化的衰老速度（Pace of Aging，P）檢測方法因血腦屏障的存在難以準確反映神經(jīng)組織的真實衰老狀態(tài)。
為此，南加州大學（University of Southern California）的研究團隊開發(fā)了一種基于縱向 MRI 和三維卷積神經(jīng)網(wǎng)絡（3D-CNN）的縱向模型（Longitudinal Model，LM），首次實現(xiàn)了大腦衰老速度的非侵入式精準量化，并通過顯著性映射技術揭示了衰老速率的解剖學特征差異。
該研究以「Deep learning to quantify the pace of brain aging in related to neurocognitive changes」為題，于 2025 年 2 月 24 日發(fā)布在《PNAS》（美國國家科學院院刊）上。
論文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2413442122
研究背景
腦齡研究通過 MRI 特征與生理年齡的偏差評估個體神經(jīng)解剖學衰老程度，但其橫斷面特性限制了其對動態(tài)衰老過程的捕捉。
近年來，基于表觀遺傳學的「甲基化時鐘」雖能估算全身衰老速度，卻因血腦屏障的隔離無法直接反映腦組織特異性變化。
傳統(tǒng)縱向研究多依賴兩次獨立 BA 估計值的差值計算 P，但該方法忽略了時間序列數(shù)據(jù)的聯(lián)合信息，導致誤差放大（平均絕對誤差達 1.85 年）。此外，現(xiàn)有模型缺乏對解剖學特征的歸因分析，難以揭示衰老速率的生物學基礎。
針對這些瓶頸，本研究提出直接利用縱向 MRI 差值訓練 3D-CNN，通過端到端學習實現(xiàn) P 的動態(tài)估計。
縱向模型的開發(fā)與優(yōu)勢
LM 的創(chuàng)新點在于將兩次縱向 MRI 的體素級差值（ΔI）作為輸入，直接預測腦齡變化 ΔBA，進而計算 P = ΔBA/ΔCA（ΔCA 為實際時間間隔）。
模型采用三層卷積模塊，每層包含 3D 卷積、批量歸一化和最大池化操作，最終通過全局平均池化層輸出 ΔBA。訓練數(shù)據(jù)涵蓋 2,055 名認知正常（CN）成年人的縱向 MRI，驗證集包含 1,304 名 CN 個體及 140 名 AD 患者。
與傳統(tǒng)橫斷面模型相比，這種縱向方法顯示出顯著優(yōu)勢。在認知正常（CN）的測試集中，LM 的 ΔBA 估計平均絕對誤差（MAE）僅為 0.16 年，顯著優(yōu)于 3D-CNN（1.85 年）、SFCN（2.2 年）等橫斷面模型。
圖示：LM 估計誤差。（來源：論文）
獨立隊列（NACC，n = 104）驗證顯示，LM 的 MAE 穩(wěn)定在 0.20 年，而其他模型誤差高達 4.53 年。對于 AD 患者，LM 的 MAE 為 0.50 年，仍優(yōu)于橫斷面方法（1.86-4.34 年）。
圖示：模型比較。（來源：論文）
進一步分析表明，LM 估算的 P 與神經(jīng)認知評分變化顯著相關：ADAS13 評分變化與 P 的 Spearman 相關系數(shù)達 0.414（p = 0.015），而傳統(tǒng)腦體積或皮質厚度指標無此關聯(lián)。
老化速率與認知功能的關聯(lián)
研究進一步探討了大腦老化速率 P 與認知功能變化的關系。
團隊計算了 P 相對于認知正常預期值 1 的百分比偏差 δP，即 δP = 100 × （ΔBA/ΔCA - 1）。當 δP > 0 時，表示大腦老化速率快于預期；當 δP < 0 時，表示大腦老化速率慢于預期。
研究發(fā)現(xiàn)，在 ADNI 認知正常參與者中，ADAS 13 評分變化與 δP 顯著相關（校正后 p < 0.05）。ADAS 11、ADAS Q4 和 Rey 聽覺言語學習測試（RAVLT）即時記憶評分變化也表現(xiàn)出與 δP 相關的趨勢。
圖示：δP 與神經(jīng)認知測試分數(shù)變化的相關性。（來源：論文）
更重要的是，那些 δP 較高（老化速率快于預期）的參與者在 ADAS 評分上表現(xiàn)出顯著增加，表明認知功能下降更為明顯。
同時，這些參與者在 RAVLT 測試中回憶的詞匯數(shù)量更少，在 Trail Making Test B 中完成時間更長，這些都是記憶力下降和執(zhí)行功能退化的標志。
圖示：δP 與神經(jīng)認知測試分數(shù)變化的關聯(lián)。（來源：論文）
大腦老化的解剖學特征
通過結合 LM 與可解釋的 CNN 顯著性映射技術，研究團隊對不同性別、年齡段和認知狀態(tài)下大腦老化速率的區(qū)域解剖學變化進行了精確定位。
研究發(fā)現(xiàn)，在女性中，P 估計主要依賴于右側中央前回、雙側中央后回、楔前葉、上頂葉和旁中央小葉的特征。而在男性中，P 估計更多依賴于左側橫額極回、右側緣上回和扣帶回的中前部和中后部特征。
圖示：LM 通過縱向 MRI 估計 P 時，大腦顯著性 S 的性別和診斷比較。（來源：論文）
在認知正常參與者與認知障礙患者之間，顯著性映射也表現(xiàn)出明顯差異。
認知正常參與者的右側中央后回、左側額回和扣帶回前部顯示出較高的顯著性；而認知障礙患者則在右側后外側枕葉、右側額上回和左側緣上回表現(xiàn)出較高顯著性。
圖示：LM 通過縱向 MRI 估計 P 時，大腦顯著性 S 的年齡組比較。（來源：論文）
這些發(fā)現(xiàn)為理解大腦老化的性別差異和疾病相關機制提供了新的視角。
圖示：大腦白質顯著性 S 的比較。（來源：論文）
研究意義與展望
本研究通過縱向深度學習模型實現(xiàn)了大腦衰老速度的高精度量化，其誤差較傳統(tǒng)方法降低一個數(shù)量級，且與認知衰退軌跡顯著關聯(lián)。LM 的解剖學可解釋性為性別差異、年齡分層及疾病特異性衰老機制提供了新視角。
然而，模型在 AD 患者中的泛化能力受限（MAE 升至 0.50 年），提示需納入更多臨床樣本優(yōu)化訓練。
未來工作可結合多模態(tài)數(shù)據(jù)（如 PET、血液標志物）構建綜合衰老評估體系，并探索瞬時衰老速率的動態(tài)監(jiān)測方法。該技術有望成為神經(jīng)退行性疾病早期干預的量化工具，推動個性化腦健康管理的發(fā)展。
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