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來源：北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心

【導(dǎo)讀】2025年3月26日，北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心（BIOPIC）張澤民課題組聯(lián)合國家癌癥中心/中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院、廣東省人民醫(yī)院、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院、昌平實驗室、重慶醫(yī)科大學(xué)、深圳市人民醫(yī)院、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)等合作團隊，在國際期刊Cell上以Resource形式在線發(fā)表了題為“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer” 的研究論文。

非小細(xì)胞肺癌（Non-small cell lung cancer）在所有癌癥類型中具有較高的發(fā)病率與致死率，主要包含肺鱗癌（Lung squamous carcinoma）與肺腺癌（Lung adenocarcinoma）等亞型。對相對早期的非小細(xì)胞肺癌，臨床實踐中通常采用手術(shù)切除腫瘤的方式進行治療，但手術(shù)過程通常不能識別腫瘤發(fā)展過程中產(chǎn)生的微轉(zhuǎn)移（Micro-metastasis），部分患者在接受手術(shù)后仍然會出現(xiàn)疾病的復(fù)發(fā)（Disease recurrence）。新輔助治療指手術(shù)前的藥物治療，2024年以來，以CheckMate-816為代表的一系列臨床研究證實了新輔助anti-PD-1免疫治療聯(lián)合化療在非小細(xì)胞肺癌中的優(yōu)異療效。約60%的患者在接受上述治療后達到主要病理學(xué)緩解（Major pathological response, MPR），其中大部分患者同時達到完全緩解，首次展現(xiàn)了將局部進展期非小細(xì)胞肺癌治愈的可能，為患者帶來了極大的希望。

盡管如此，非小細(xì)胞肺癌的新輔助免疫治療仍存在兩大未被滿足的臨床需求：（1）約40%的患者響應(yīng)性較低，且耐藥機制尚不明確。（2）約20%的患者在上述治療后復(fù)發(fā)，且目前缺乏精準(zhǔn)識別高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者的生物學(xué)標(biāo)記物。2025年3月26日，北京大學(xué)張澤民課題組聯(lián)合此次研究的合作團隊，在Cell期刊上發(fā)表了題為“A single-cell atlas reveals immune heterogeneity in anti-PD-1-treated non-small cell lung cancer”的研究論文，使用scRNA/TCR-seq系統(tǒng)解析了非小細(xì)胞肺癌患者在新輔助治療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性，初步識別了non-MPR患者的耐藥機制，并開發(fā)了精準(zhǔn)預(yù)測患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的生物學(xué)標(biāo)志物，對非小細(xì)胞肺癌的臨床實踐具有重要的指導(dǎo)價值。

圖1 研究方案及主要發(fā)現(xiàn)

該研究依據(jù)每例患者腫瘤中不同免疫細(xì)胞亞型的相對豐度對患者進行聚類，識別了新輔助免疫治療后的5類免疫微環(huán)境亞型（TIME-subtypes），包含富集FGFBP2+ NK細(xì)胞的高響應(yīng)性亞型（TIME-NK）、富集B細(xì)胞與三級淋巴結(jié)構(gòu)的高響應(yīng)性亞型（TIME-BE）、富集效應(yīng)T細(xì)胞的高響應(yīng)性亞型（TIME-Teff）、富集Treg與終末耗竭T細(xì)胞的低響應(yīng)性亞型（TIME-Treg）及富集髓系細(xì)胞的低響應(yīng)性亞型（TIME-Mye）。值得注意的是，non-MPR患者中有近半數(shù)表現(xiàn)為TIME-Treg亞型，提示了Treg富集與低緩解率的相關(guān)性。

值得注意的是，該研究注意到FGFBP2+ NK細(xì)胞不僅在接受免疫治療聯(lián)合化療的響應(yīng)者中富集，還在僅接受新輔助化療的響應(yīng)者中富集。此外，F(xiàn)GFBP2+ NK樣T細(xì)胞表現(xiàn)為高度克隆擴增的狀態(tài)，且不表達PDCD1基因，提示了FGFBP2+ NK細(xì)胞可能通過不同于經(jīng)典CD8+ T細(xì)胞的方式對腫瘤進行殺傷。體外實驗觀察到NK細(xì)胞能夠殺傷化療處理后進入壓力狀態(tài)的惡性腫瘤細(xì)胞系，提示了FGFBP2+ NK細(xì)胞在化療響應(yīng)中的功能。傳統(tǒng)觀點認(rèn)為，化療主要通過腫瘤死亡與抗原釋放促進免疫治療療效的提高，該研究觀察到化療也可激活一部分NK細(xì)胞對腫瘤進行直接殺傷。

圖2 非小細(xì)胞肺癌新輔助免疫治療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性示意圖

該研究還對T細(xì)胞進行了T細(xì)胞受體（T cell receptor，TCR）克隆擴增方面的深度分析，識別了兩類具有潛在不同耐藥機制的non-MPR患者。近年來的一系列研究提示，Tex-relevant克隆型（耗竭T細(xì)胞相關(guān)克隆型）與CCR8+ Treg克隆型可分別近似指代腫瘤抗原特異性CD8+ T細(xì)胞與腫瘤抗原特異性Treg。該研究深度分析了上述克隆型的數(shù)目與擴增強度在MPR與non-MPR患者中的差異，識別了兩類non-MPR患者：Treg-hi non-MPR患者同時具有較高數(shù)目的Tex-relevant克隆型與CCR8+ Treg克隆型，提示治療響應(yīng)性低與高度免疫激活伴隨的免疫抑制具有相關(guān)性；Treg-low non-MPR患者表現(xiàn)為相反的特征，其Tex-relevant克隆型數(shù)目較少、擴增程度較低，提示該類型患者的免疫激活不足。因此本研究識別了non-MPR患者的耐藥機制異質(zhì)性，能夠指導(dǎo)患者的后續(xù)精準(zhǔn)治療。

此外，該研究觀察到耗竭T細(xì)胞前體（Texp）的豐度能夠較好地預(yù)測患者手術(shù)后的復(fù)發(fā)風(fēng)險，且該指標(biāo)的預(yù)測能力顯著高于傳統(tǒng)的病理學(xué)緩解率指標(biāo)。該發(fā)現(xiàn)有助于在手術(shù)時刻識別高復(fù)發(fā)風(fēng)險患者，指導(dǎo)患者的后續(xù)輔助治療。

綜上所述，本研究系統(tǒng)性的闡釋了非小細(xì)胞肺癌患者在新輔助免疫治療聯(lián)合化療后的免疫微環(huán)境異質(zhì)性，識別了患者在耐藥機制方面的潛在差異，并開發(fā)了預(yù)測患者復(fù)發(fā)風(fēng)險的新型生物學(xué)標(biāo)志物，具有一定的基礎(chǔ)研究與臨床轉(zhuǎn)化價值。

北京大學(xué)BIOPIC/重慶醫(yī)科大學(xué)張澤民院士、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院高樹庚教授、同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院陳昶教授、廣東省人民醫(yī)院鐘文昭教授、鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院張毅教授、昌平實驗室/重慶醫(yī)科大學(xué)程斯進研究員、北京大學(xué)BIOPIC朱琳楠副研究員、深圳市人民醫(yī)院鄒暢教授、同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院佘云浪副研究員、中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)田志剛院士為該論文的共同通訊作者；博士研究生劉澤道、楊震林醫(yī)師、吳俊琪醫(yī)師、博士研究生張文杰、博士研究生孫雨萱、張潮醫(yī)師、白廣宇醫(yī)師和楊黎教授為共同第一作者。該研究得到昌平實驗室、國家重點研發(fā)計劃、國家自然科學(xué)基金等項目的支持和資助。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00291-0

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