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撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

CAR-T 細(xì)胞療法在白血病等血液腫瘤中已展現(xiàn)“治愈”潛力，然而，在占據(jù)癌癥絕大多數(shù)的實(shí)體瘤中，CAR-T 細(xì)胞療法卻屢屢碰壁——脫靶毒性、T 細(xì)胞耗竭、療效短暫等問題成為難以逾越的高墻。

近日，Cell期刊發(fā)表的一項(xiàng)突破性研究為 CAR-T 細(xì)胞治療實(shí)體瘤帶來了全新答案——EchoBack-CAR-T 細(xì)胞，通過超聲波遙控，讓 CAR-T 細(xì)胞精準(zhǔn)鎖定腫瘤，持久發(fā)揮治療作用，為實(shí)體瘤治療開啟了全新篇章。

2025年4月2日，南加州大學(xué)王英曉團(tuán)隊(duì)（劉龍偉博士為第一作者兼共同通訊作者，博士生何沛祥、王禹萱為共同第一作者）在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊Cell上發(fā)表了題為：Engineering Sonogenetic EchoBack-CAR T Cells 的研究論文。

該研究開發(fā)了一種基于聲遺傳學(xué)（Sonogenetic）的新型 CAR-T 細(xì)胞療法——EchoBack-CAR-T細(xì)胞，可通過超聲波精準(zhǔn)調(diào)控，實(shí)現(xiàn)了對實(shí)體瘤的精準(zhǔn)、持久治療，且大幅提高了安全性，幾乎完全消除了脫靶毒性。

傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞療法的困境

1、脫靶毒性：CAR-T 細(xì)胞可能誤傷正常組織，甚至引發(fā)致命副作用。

2、細(xì)胞耗竭：持續(xù)激活會(huì)導(dǎo)致 T 細(xì)胞難以避免地進(jìn)入“疲勞”狀態(tài)，失去戰(zhàn)斗力。

3、療效短暫：實(shí)體瘤的腫瘤微環(huán)境抑制 CAR-T 細(xì)胞存活，療效難以持久。

EchoBack-CAR-T的三大技術(shù)突破

1、超聲波遙控開關(guān)：找到最靈敏的“基因開關(guān)”

研究團(tuán)隊(duì)通過高通量篩選技術(shù)，從數(shù)百萬個(gè)候選啟動(dòng)子中成功篩選出了超靈敏熱休克啟動(dòng)子。這一“開關(guān)”能在 43℃ 的局部加熱（超聲波精準(zhǔn)控制）下被激活（相比傳統(tǒng)啟動(dòng)子，誘導(dǎo)效率提升5倍，響應(yīng)速度縮短至15分鐘），驅(qū)動(dòng) CAR 蛋白的持久表達(dá)，而在正常體溫下幾乎無泄漏，大幅降低脫靶風(fēng)險(xiǎn)。

2、自我強(qiáng)化的“回聲反饋”回路

CAR-T 細(xì)胞一旦識別腫瘤，其激活信號（例如NFAT、NF-κB通路）會(huì)被轉(zhuǎn)化為持續(xù)生產(chǎn) CAR 的指令，形成正反饋循環(huán)。這一設(shè)計(jì)巧妙解決了“激活即耗竭”的難題：

體外實(shí)驗(yàn)：CAR 表達(dá)可持續(xù) 3 天以上，而傳統(tǒng) CAR 在 24 小時(shí)內(nèi)消失。

3D 膠質(zhì)母細(xì)胞瘤模型：兩次超聲波刺激后，腫瘤體積縮小 90%（而傳統(tǒng) CAR 僅短暫抑制）。

3、模塊化設(shè)計(jì)：一石多鳥的通用平臺

研究團(tuán)隊(duì)將同一技術(shù)應(yīng)用于兩種實(shí)體瘤靶點(diǎn)——膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（靶向 GD2）和前列腺癌（靶向 PSMA），均展現(xiàn)顯著療效，證明該平臺可快速適配不同癌癥類型。

在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠模型中，EchoBack-hGD2CAR-T 細(xì)胞治療組小鼠的生存力高達(dá) 100%，且未出現(xiàn)脫靶毒性，而對照組小鼠在 20 天內(nèi)全部死亡。單細(xì)胞測序結(jié)果顯示，與傳統(tǒng) CAR-T 細(xì)胞相比，EchoBack-CAR-T 細(xì)胞的細(xì)胞毒性增強(qiáng)且耗竭減少。

在前列腺癌小鼠模型中，EchoBack-PSMACAR-T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)了長期腫瘤抑制（腫瘤體積縮小80%），且脫靶毒性極小，遠(yuǎn)端低表達(dá) PSMA 的組織完全不受攻擊，實(shí)現(xiàn)了對腫瘤組織的精準(zhǔn)攻擊。