由空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院組成的中國醫(yī)師團(tuán)隊(duì)，所完成的全球首例豬肝移植手術(shù)，再度榮登《自然》雜志首頁。
回顧往昔，2024年3月，西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)對外宣布，成功完成全球首例基因編輯豬-人異種肝臟移植手術(shù)；時(shí)隔兩月，2024年5月，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院團(tuán)隊(duì)在一名活體肝癌患者體內(nèi)，成功實(shí)施了豬肝移植手術(shù)；又至2025年1月，西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)再次發(fā)聲，稱已實(shí)現(xiàn)基因編輯豬肝臟對人肝臟的完全替代功能。
異種器官移植的發(fā)展愈發(fā)紅火。
時(shí)至2025年3月下旬，《自然》雜志正式發(fā)表了對應(yīng)2024年3月的西京團(tuán)隊(duì)手術(shù)的科研論文，向全球讀者詳細(xì)地展現(xiàn)了世界首例基因編輯豬-人肝移植的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)與研究細(xì)節(jié)。
1
世界首例 從容過渡危險(xiǎn)期
2024年3月10日，中國科學(xué)院竇科峰院士與肝膽外科陶開山主任領(lǐng)銜的空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)，成功完成了一例突破性的異種肝移植手術(shù)：他們將一頭經(jīng)過基因編輯的豬的肝臟，以輔助移植的形式植入了一位腦死亡成年患者體內(nèi)。
該患者此前因重型閉合性顱腦損傷，經(jīng)醫(yī)院全力搶救后，三次評估均確認(rèn)為腦死亡，其家屬在充分了解風(fēng)險(xiǎn)后，同意讓患者參與這項(xiàng)異種肝移植的科研項(xiàng)目。
竇科峰院士、陶開山主任等專家親自操刀完成了這例復(fù)雜的手術(shù)。手術(shù)中所使用的供體豬，經(jīng)過了精準(zhǔn)的基因改造：科研人員敲除了3種可能引發(fā)超急性排斥和急性體液性排斥反應(yīng)的豬抗原基因，同時(shí)引入了2種“人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白”和1種“人凝血調(diào)節(jié)蛋白”的基因。這樣的基因編輯技術(shù)，旨在降低人體對豬肝臟的免疫排斥反應(yīng)，提高移植成功率。
這只基因編輯豬，是我國生物企業(yè)基于Bama微型豬的自主研發(fā)成果。
具體來說，科研人員敲除了介導(dǎo)超急性排斥反應(yīng)的三種酶基因：α-1,3-半乳糖基轉(zhuǎn)移酶（GGTA1）、β-1,4-N-乙酰-半乳糖胺基轉(zhuǎn)移酶2（B4GALNT2）和N-羥基神經(jīng)氨酸（CMAH）。這些酶在未改造的豬體內(nèi)會產(chǎn)生特定的抗原，容易引發(fā)人體的超急性排斥反應(yīng)。
同時(shí)，科研人員還引入了兩種人補(bǔ)體調(diào)節(jié)蛋白（CRP）基因：CD46和CD55，它們能夠有效減輕移植后的排斥反應(yīng)，延長異種移植物的存活時(shí)間。
此外，還轉(zhuǎn)入了人血栓調(diào)節(jié)蛋白（THBD）基因，這種蛋白可以激活抗血栓形成蛋白C，從而有效防止移植后可能出現(xiàn)的凝血問題，保障移植肝臟的血液供應(yīng)暢通。
手術(shù)過程順利，當(dāng)移植的肝臟恢復(fù)血流供應(yīng)后，就立刻開始正常分泌膽汁，且未出現(xiàn)超急性排斥反應(yīng)，這些膽汁會通過特殊設(shè)計(jì)的管道倒流至體外，以便科研人員進(jìn)行實(shí)時(shí)分析和監(jiān)測。
術(shù)后24小時(shí)的監(jiān)測顯示，患者體內(nèi)血流動力學(xué)保持穩(wěn)定，移植肝臟的膽汁分泌功能良好，B超檢查也表明移植肝臟的血供狀況正常，穿刺病理檢查未發(fā)現(xiàn)排斥反應(yīng)的跡象。
最終，由于家屬的個(gè)人意愿，這項(xiàng)研究在3月20日被提前終止，豬肝被移除，并用人工血管重建了患者的下腔靜脈（IVC），以恢復(fù)患者體內(nèi)的正常血液循環(huán)。
在研究終止前，移植的豬肝臟已經(jīng)穩(wěn)定工作了10天，且在研究結(jié)束后取出的移植豬肝，其質(zhì)地和顏色均保持良好，顯示出在這段時(shí)間內(nèi)肝臟功能正常。
當(dāng)然，既然是“輔助移植”方式，那么患者自身的肝臟并不會被切除，而移植的豬肝僅作為輔助支持。
它模擬的，是臨床實(shí)踐中，肝衰竭患者在等待合適的人體肝臟移植時(shí)的過渡性治療場景。在此期間，移植的豬肝能夠暫時(shí)承擔(dān)部分肝臟功能，為患者爭取更多的時(shí)間，等待合適的供體出現(xiàn)。
2
珍貴的實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)
在兩小時(shí)之后，被血液重新灌注移植的豬肝開始生成色澤呈金黃色的膽汁，且隨著時(shí)間的推移，膽汁的量逐漸增多。
與此同時(shí)，源自豬肝的白蛋白含量也出現(xiàn)了顯著的上升趨勢。盡管這兩項(xiàng)指標(biāo)的絕對數(shù)值并不算高，但它們的存在足以有力地證明移植入人體的豬肝已經(jīng)具備了存活以及執(zhí)行部分功能的能力。
在對肝功能相關(guān)指標(biāo)的監(jiān)測過程中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）——一種常被用作評估肝臟細(xì)胞是否受損的指標(biāo)，其水平在移植后始終維持在正常范圍；而另一種類似的指標(biāo)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST），在術(shù)后卻經(jīng)歷了一段短暫且急劇的上升階段，隨后又逐漸回落。
基于這個(gè)觀察結(jié)果，研究者展開了對ALT和AST水平差異的深入探討。他們查閱了大量先前的動物實(shí)驗(yàn)資料，沒有找到答案，卻在檢索過程中，研究者發(fā)現(xiàn)了一項(xiàng)關(guān)于豬-人心臟移植的案例，其中同樣出現(xiàn)了早期AST峰值的現(xiàn)象。
由于AST不僅存在于肝臟，也存在于心肌細(xì)胞中，研究者推測這可能意味著在肝移植手術(shù)的早期階段，需要對心肌損傷進(jìn)行評估，并在必要時(shí)采取藥物保護(hù)措施。
目前，研究團(tuán)隊(duì)尚無法確定造成這一差異的具體原因，但他們傾向于認(rèn)為這并非由移植物功能障礙所引發(fā)。
除了ALT與AST外，其他反映肝功能的指標(biāo)大多保持在正常區(qū)間。不過，膽紅素——一種由衰老紅細(xì)胞分解產(chǎn)生的色素，以及γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GGT）——與肝臟的解毒功能和膽汁分泌密切相關(guān)的一種酶，在研究的后期階段均呈現(xiàn)出一定程度的上升態(tài)勢。
研究人員在研究告一段落后對移植肝進(jìn)行了細(xì)致的組織學(xué)剖析。分析結(jié)果顯示，移植肝內(nèi)存在輕微的炎性細(xì)胞浸潤現(xiàn)象，但并未檢測到免疫排斥反應(yīng)的跡象。進(jìn)一步觀察發(fā)現(xiàn)，受體原始肝臟組織在第10天時(shí)出現(xiàn)了輕微的肝內(nèi)膽汁淤積情況，這或許是導(dǎo)致膽紅素和γ-GGT水平升高的潛在因素。
此外，研究人員還注意到，在第10天獲取的豬肝樣本中，肝細(xì)胞的增殖活動明顯增強(qiáng)，星狀細(xì)胞（與肝臟纖維化相關(guān)的細(xì)胞）的活化程度降低，肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（參與肝臟血液交換的細(xì)胞）的增殖數(shù)量增加。這些變化表明移植的豬肝具備再生能力，并且未出現(xiàn)免疫排斥和纖維化的跡象。顯微鏡下的觀察結(jié)果亦未發(fā)現(xiàn)病毒顆粒的存在。
3
遠(yuǎn)未達(dá)到終點(diǎn)
很可惜，由于本次研究的觀察期相對短暫，我們無法據(jù)此全面分析長期移植后異種移植物的功能變化，進(jìn)一步的，也無法確定豬肝是否能夠完全替代人類肝臟的所有功能。
肝臟，意義重大，當(dāng)它作為移植器官時(shí)，復(fù)雜性更是遠(yuǎn)超其他器官（主要指其他已成功的豬腎、豬心移植手術(shù)）。
肝臟不僅是解毒器官，更承擔(dān)著合成凝血因子、載脂蛋白以及調(diào)節(jié)免疫等眾多生理功能，如何保證移植的異種器官能夠?qū)崿F(xiàn)這些功能？
另外，盡管移植后的豬肝能分泌膽汁和蛋白質(zhì)，但其合成人類特異性蛋白（如纖維蛋白原、凝血因子Ⅸ）的能力存在先天不足，這將成為長期替代的核心瓶頸。
西京醫(yī)院團(tuán)隊(duì)的探索意義重大，但想要將豬肝移植從“過渡性治療”推向“永久性替代”，需得邁過重重門檻。
未來研究需要聚焦三大方向：其一，通過基因編輯技術(shù)補(bǔ)全人類特異性蛋白表達(dá)缺陷；其二，開發(fā)精準(zhǔn)免疫抑制方案以平衡排斥與感染風(fēng)險(xiǎn)；其三，探索生物人工肝與異種移植的協(xié)同模式，為肝臟功能恢復(fù)爭取更多時(shí)間。
豬肝移植的突破不應(yīng)被過度解讀為“完全替代”的臨近，而更應(yīng)視為解決供體短缺難題的階段性成果。
寫在文末
在可預(yù)見的未來，豬肝移植更可能作為肝衰竭患者的“生命橋梁”，而非終極治療方案。隨著基因編輯與免疫調(diào)控技術(shù)的演進(jìn)，我們或許能逐步突破這些限制，但實(shí)現(xiàn)豬肝對人肝的完全替代，仍是“路漫漫其修遠(yuǎn)兮”。
* 文章內(nèi)容僅供參考，不構(gòu)成任何建議
since 2015.
來源/ 部分信息整理自網(wǎng)絡(luò)編輯/ RainForest出品/ 云上細(xì)胞團(tuán)隊(duì)
熱門跟貼