想象一下，如果城市的發(fā)電廠突然停工，整個城市將陷入黑暗與混亂。在我們的身體里，線粒體就是這樣的“發(fā)電廠”，它們負(fù)責(zé)為細(xì)胞提供能量，維持生命的正常運轉(zhuǎn)。然而，當(dāng)線粒體的“核心設(shè)備”——線粒體DNA（mtDNA）出現(xiàn)故障時，細(xì)胞的能量供應(yīng)就會中斷，導(dǎo)致一系列嚴(yán)重的疾病，甚至危及生命。
mtDNA的復(fù)制依賴于一種叫做DNA聚合酶γ（POLG）的酶。然而，POLG基因非常容易“出錯”——目前已發(fā)現(xiàn)超過300種不同的突變位點與疾病相關(guān)。POLG相關(guān)疾病是一種遺傳性線粒體疾病，通常遵循隱性遺傳模式。這意味著，患者的父母往往各自攜帶一個POLG突變，但他們自己并不發(fā)病，因為單個突變的拷貝不足以引發(fā)疾病。然而，當(dāng)孩子從父母雙方各繼承一個突變時，就會發(fā)病。這種遺傳模式使得POLG相關(guān)疾病在家族中可能“悄無聲息”地傳遞，直到有孩子不幸繼承了雙份突變。
POLG相關(guān)疾病雖被歸類為罕見病，但其實際發(fā)病率并不容忽視。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，該病發(fā)病率約為1-2/10萬，而在某些存在基因突變累積的特定人群或地區(qū)，發(fā)病率可能顯著升高。雖然從統(tǒng)計學(xué)角度看屬于小概率事件，但該病對患者家庭造成的負(fù)擔(dān)極為沉重，尤其當(dāng)累及兒童時，常導(dǎo)致嚴(yán)重健康損害乃至夭折。2025年3月，盧森堡王室Frederik王子因該病早逝的案例，引發(fā)全球媒體廣泛關(guān)注。由于POLG基因突變的多樣性和遺傳模式的復(fù)雜性，目前臨床上尚無有效的治療手段。
近日，瑞典哥德堡大學(xué)的Maria Falkenberg、Claes M. Gustafsson與美國生物技術(shù)公司Pretzel Therapeutics的Simon Giroux合作在Nature上發(fā)表了文章Small molecules restore mutant mitochondrial DNA polymerase activit。他們成功開發(fā)出一種名為PZL-A的小分子化合物，該化合物通過一種新穎的作用機(jī)制，能夠廣泛“修復(fù)”多種POLG基因突變，從而恢復(fù)線粒體DNA（mtDNA）的復(fù)制功能。這一發(fā)現(xiàn)為治療與POLG基因相關(guān)的疾病提供了新的希望。
傳統(tǒng)上，小分子藥物通常被設(shè)計用來抑制酶的活性。然而，PZL-A卻開創(chuàng)了一個全新的思路——它通過結(jié)合到POLG的特定位點，幫助功能受損的酶恢復(fù)功能。這是科學(xué)家們首次成功利用小分子“修復(fù)”一個破損的DNA復(fù)制酶，使其重新獲得活性。這一策略的成功為其他因基因突變導(dǎo)致的遺傳性疾病提供了新思路，展現(xiàn)了小分子藥物在臨床疾病治療中的廣闊潛力。
更令人興奮的是，PZL-A通過與POLG的一個特殊位點結(jié)合，這個位點幾乎不受大多數(shù)致病突變的影響。因此，PZL-A能夠適用于多種不同的POLG突變，尤其是兩個不同的“雜合突變”患者，為病人帶來希望。
為了理解PZL-A是如何工作的，科學(xué)家們使用了冷凍電鏡（cryo-EM）技術(shù)，解析了PZL-A與POLG復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)。研究發(fā)現(xiàn)，PZL-A是一個“分子穩(wěn)定劑”，插入POLG的特定“口袋”中，穩(wěn)定了突變酶的構(gòu)象，使其重新獲得復(fù)制mtDNA的能力。這一發(fā)現(xiàn)不僅闡明了PZL-A的作用原理，還為開發(fā)更高效的靶向藥物提供了關(guān)鍵的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
PZL-A的發(fā)現(xiàn)不僅為POLG相關(guān)疾病帶來了希望，還可能為其他與線粒體功能障礙相關(guān)的疾病（如神經(jīng)退行性疾病、代謝綜合征等）提供新的治療思路。未來，科學(xué)家們將進(jìn)一步探索PZL-A的臨床應(yīng)用，并研究其在預(yù)防m(xù)tDNA損傷和衰老中的作用。
回顧近百年歷史，1931年，Dr. Bernard Alpers首次報道了該疾病的臨床病例，使其正式進(jìn)入醫(yī)學(xué)界的視野；六十年后，1994年，Dr. Robert K. Naviaux揭示了POLG基因點突變是導(dǎo)致疾病發(fā)生的關(guān)鍵機(jī)制，從而推動該領(lǐng)域邁入分子診斷時代。如今，2025年，PZL-A的突破性發(fā)現(xiàn)標(biāo)志著這一領(lǐng)域開啟了精準(zhǔn)治療的新篇章。PZL-A不僅為POLG相關(guān)疾病患者帶來了新的希望，也為整個線粒體疾病領(lǐng)域開辟了全新的研究方向。隨著研究深入，PZL-A有望成為首個針對POLG相關(guān)疾病的有效治療藥物，為全球無數(shù)患者及其家庭帶來福音，同時也為線粒體醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展奠定了重要基石。
值得一提的是，這項突破性工作的第二作者朱雪峰教授近期已全職回國，正式加盟華北理工大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院并擔(dān)任院長一職。目前，他正牽頭籌建線粒體醫(yī)學(xué)研究中心，致力于推動線粒體疾病治療的深入研究與臨床轉(zhuǎn)化。
https://www.nature.com/articles/s41586-025-08856-9
制版人： 十一
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