作者：閔
在靶向藥物時(shí)代，EGFR、ALK等基因陽性的患者迎來了生存希望，但耐藥仍然是無法回避的問題。尤其是三代EGFR-TKI耐藥后，下一步該怎么辦？很多病友已經(jīng)接受了耐藥后的二次活檢，取進(jìn)展部位組織做病理和基因檢測，并根據(jù)具體的結(jié)果選擇后續(xù)治療。但現(xiàn)實(shí)是，并非所有人都能找到新的可用藥物突變。面對化療的心理障礙，一些患者開始琢磨：是否還能在原本的驅(qū)動基因突變基礎(chǔ)上，更換同系列的其他靶向藥？
這個(gè)思路在醫(yī)學(xué)上有一個(gè)正式的名稱——“再挑戰(zhàn)”（Re-challenge）。但問題來了，“再挑戰(zhàn)”真的有用嗎？在與癌共舞論壇帖子里這種“再挑戰(zhàn)”，我們看到有些成功延長了病人的生存期，但又有些病友三代間互換后卻效果不佳？本文將通過臨床研究數(shù)據(jù)，一起探討“再挑戰(zhàn)”的可行性。
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“再挑戰(zhàn)”到底是什么？
大部分患者在靶向治療耐藥后，無論二次檢測是否發(fā)現(xiàn)新增可用藥突變，其原有的驅(qū)動基因突變（如EGFR、ALK等）通常仍然存在。然而，基因突變的持續(xù)存在，并不意味著靶向藥還能像一線治療時(shí)那樣有效。這些突變更像是基因上的“烙印”，并不一定仍然主導(dǎo)腫瘤生長。
在未發(fā)現(xiàn)新的可用藥突變的情況下，后續(xù)治療通常以化療為主。而“再挑戰(zhàn)”，顧名思義，就是在經(jīng)過化療等其他治療后，嘗試重新使用靶向藥，看看是否能夠讓腫瘤再次對其敏感。
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民間vs研究角度的“再挑戰(zhàn)”
在病友群體中，“再挑戰(zhàn)”方法五花八門。以EGFR突變患者為例，常見的做法包括：
·更換同代藥物，如三代EGFR-TKI耐藥后，換用另一種三代藥物；
·回頭嘗試早期代數(shù)的藥物，如三代耐藥后重新使用一、二代EGFR-TKI；
·聯(lián)合使用不同代靶向藥，如一、二代與三代EGFR-TKI的組合治療。
盡管這些嘗試并沒有統(tǒng)一采用“再挑戰(zhàn)”這個(gè)名稱，但在病友案例分享中，它們屢見不鮮。
從研究角度來看，“再挑戰(zhàn)”的整體思路與民間相似，但具體定義有所不同。例如，1+3、2+3聯(lián)合治療（即一、二代藥物聯(lián)合三代藥物）并不屬于研究角度的“再挑戰(zhàn)”。相反，因毒副作用終止原靶向藥使用，隨后更換其他靶向藥的情況，則被納入“再挑戰(zhàn)”研究范疇。
由于民間“再挑戰(zhàn)”的實(shí)踐方式較為復(fù)雜，且隨訪跟蹤難度較大，很難準(zhǔn)確評估其療效與安全性。而研究角度的“再挑戰(zhàn)”則更加系統(tǒng)化，通過簡化用藥方式并嚴(yán)格隨訪，幫助醫(yī)生更清晰地評估這種策略的可行性。
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研究角度的“再挑戰(zhàn)”標(biāo)準(zhǔn)
在臨床研究中，“再挑戰(zhàn)”通常指以下三種情況：
A.更換同代藥物挑戰(zhàn)——如一線使用一代EGFR-TKI耐藥后，三線再嘗試另一種一代EGFR-TKI。
B.更換不同代藥物挑戰(zhàn)——如一線使用三代EGFR-TKI耐藥后，后線嘗試二代EGFR-TKI。
C.因毒副作用中斷治療后再挑戰(zhàn)——因不耐受而停用某種靶向藥，隨后嘗試其他同代或不同代靶向藥。
總之，“再挑戰(zhàn)”是耐藥后的另一種可能性，研究角度的定義讓其更具可控性和參考價(jià)值。
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“再挑戰(zhàn)”真的有用嗎？數(shù)據(jù)告訴你真相
為了判斷“再挑戰(zhàn)”的可行性，我們來看幾項(xiàng)研究數(shù)據(jù)：
2019年阿法替尼“再挑戰(zhàn)”研究（真實(shí)世界研究）[1]：
52名“再挑戰(zhàn)”患者的有效率為25%（觀測到病灶縮?。?，中位PFS為8.0個(gè)月。52名“再挑戰(zhàn)”患者中有14名為二線治療，20名為三線治療，18名為更后線治療。14名二線治療的患者中有12位是因由于一線藥物毒副作用過大而中斷才選擇換藥再挑戰(zhàn)。將這12名患者剔除后，其他“再挑戰(zhàn)”患者的有效率降為22%，中位PFS降至5.7個(gè)月。
2019年吉非替尼“再挑戰(zhàn)”研究（吳一龍發(fā)起）[2]
43名接受吉非替尼以及化療等治療后進(jìn)展的患者再次嘗試吉非替尼。結(jié)果表明，ORR為4.7%（即2/43觀測到病灶縮小），DCR為69.7%（即30/43觀測到病灶至少保持不變），中位PFS為4.4個(gè)月，中位總生存期為10.3個(gè)月。
2021年老年患者“再挑戰(zhàn)”研究[3]
該研究聚焦75歲以上老年患者，納入的患者在一線使用一代EGFR-TKI耐藥后，可選擇化療或者再挑戰(zhàn)，也可以在化療進(jìn)展后再次選擇“再挑戰(zhàn)”，最終有44名老年患者選擇過“再挑戰(zhàn)”。
結(jié)果表明，再挑戰(zhàn)的ORR（觀察到病灶縮?。?3%，DCR（觀測到病灶至少保持不變）為77%，中位PFS未公布，但總體顯著低于一線治療時(shí)的中位PFS；作為對比，本研究中選擇化療的患者的療效也有統(tǒng)計(jì)，EGFR 19缺失組的化療ORR為20%，DCR為90%，EGFR L858R組的ORR則為18%，DCR為63.6%。
總體看來，“再挑戰(zhàn)”確實(shí)有一定療效，但療效因人而異，持續(xù)時(shí)間普遍較短。
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“再挑戰(zhàn)”可能帶來的副作用
研究還發(fā)現(xiàn)，“再挑戰(zhàn)”可能帶來一定的副作用：
一代EGFR-TKI：輕度及以上各類副作用發(fā)生率63.6%-74.42%，即六成以上的患者會出現(xiàn)不同程度的副作用，諸如皮疹、發(fā)燒、腹瀉、嘔吐等等，但較少出現(xiàn)3級或以上嚴(yán)重不良反應(yīng)。
二代EGFR-TKI：副作用發(fā)生率最高接近80.7%，3級及以上嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率在1.9%-13.4%之間。
圖片來源：攝圖網(wǎng)
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“再挑戰(zhàn)”關(guān)鍵結(jié)論
原始突變?nèi)栽?，但并不決定療效——“再挑戰(zhàn)”是否有效，取決于腫瘤是否仍然依賴EGFR/ALK信號通路。
“再挑戰(zhàn)”有機(jī)會可短暫控制病情，但難以長期維持——少數(shù)患者甚至可以再次讓腫瘤縮小，但維持時(shí)間不算很長[1-4]；
耐藥機(jī)制復(fù)雜，部分患者可能對EGFR-TKI重新敏感——根據(jù)吳一龍教授的發(fā)現(xiàn)，部分T790M陰性的患者在“再挑戰(zhàn)”一代EGFR-TKI后，會出現(xiàn)T790M突變，從而為第三代EGFR-TKI創(chuàng)造機(jī)會。
因毒副作用終止一線治療的患者，“再挑戰(zhàn)”成功率更高——這類患者在二線重新使用TKI時(shí)，ORR往往較高。
不良反應(yīng)仍需關(guān)注——即使曾對EGFR-TKI耐藥，再次使用時(shí)仍可能出現(xiàn)副作用，需要密切監(jiān)測。
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總結(jié)
“再挑戰(zhàn)”的用藥模式無論在臨床還是民間均不屬于常規(guī)治療模式。是一種在耐藥后探索新機(jī)會的嘗試，雖非標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但在部分患者中能帶來一定獲益。對于耐藥后無新藥可用、化療已進(jìn)展的患者來說，“再挑戰(zhàn)”或許是一線生機(jī)，爭取時(shí)間等待更好的治療方案。
“再挑戰(zhàn)”與化療并不沖突，以上三項(xiàng)研究中也有大量經(jīng)化療后選擇再挑戰(zhàn)，或者再挑戰(zhàn)失敗后回歸化療的病人，并且后線化療的數(shù)據(jù)并不劣于再挑戰(zhàn)，75歲以上老年患者也并非只有單一選擇。
撥開云霧，才能見青天。了解“再挑戰(zhàn)”的真實(shí)療效，才能在關(guān)鍵時(shí)刻做出最合適的選擇。
你是否有“再挑戰(zhàn)”的經(jīng)歷？歡迎留言討論！
參考文獻(xiàn)
1.Tanaka, Hisashi, et al. "Real-world study of afatinib in first-line or re-challenge settings for patients with EGFR mutant non-small cell lung cancer." Medical Oncology 36 (2019): 1-8.
2.Song, Yong, et al. "Efficacy and safety of gefitinib as third-line treatment in NSCLC patients with activating EGFR mutations treated with first-line gefitinib followed by second-line chemotherapy: a single-arm, prospective, multicenter phase II study (RE-CHALLENGE, CTONG1304)." American Journal of Clinical Oncology 42.5 (2019): 432-439.
3.Yamada, Yutaka, et al. "Effectiveness and safety of EGFR-TKI rechallenge treatment in elderly patients with advanced non-small-cell lung cancer harboring drug-sensitive EGFR mutations." Medicina 57.9 (2021): 929.
4.Araki, Taisuke, et al. "EGFR-TKI rechallenge in patients with EGFR-mutated non-small-cell lung cancer who progressed after first-line osimertinib treatment: A multicenter retrospective observational study." Respiratory Investigation 62.2 (2024): 262-268.
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