前言
2025 歐洲肺癌大會(huì)（ELCC）已于中歐時(shí)間3月26-29日在法國(guó)巴黎盛大召開(kāi)，作為全球肺癌領(lǐng)域最具影響力的學(xué)術(shù)盛會(huì)之一，2025 ELCC呈現(xiàn)了豐富的前沿研究成果與高質(zhì)量學(xué)術(shù)報(bào)告。其中，探索表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）在不可切除III期EGFR突變（Ex19del/L858R）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）根治性放化療（CRT）后靶向鞏固治療療效的III期LAURA研究公布了其總生存期（OS）更新結(jié)果和患者報(bào)告結(jié)局（PRO）[1-2]。醫(yī)脈通特邀浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院夏旸教授解讀研究結(jié)果，探討不可切除III期EGFR突變NSCLC治療現(xiàn)狀與未來(lái)發(fā)展趨勢(shì)。
專(zhuān)家簡(jiǎn)介
夏旸 教授
浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 科室副主任
副主任醫(yī)師，副教授，博士生導(dǎo)師
國(guó)家優(yōu)青、全國(guó)優(yōu)秀中青年呼吸醫(yī)師
中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)呼吸醫(yī)師分會(huì)青委委員
中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)介入呼吸病學(xué)組秘書(shū)
國(guó)際肺癌學(xué)會(huì)（IASLC）臨床科學(xué)委員會(huì)委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）非小細(xì)胞肺癌專(zhuān)委會(huì)委員
中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（CSCO）青年專(zhuān)家委員會(huì)委員
浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病分會(huì)委員
三代EGFR-TKI樹(shù)立靶向鞏固治療新標(biāo)準(zhǔn)，
OS獲益未來(lái)可期
約20%-30%的NSCLC患者在初診時(shí)即為局部晚期（III期），其中約有60%-90%的患者失去了手術(shù)治療的機(jī)會(huì)，即不可切除III期[3]。不可切除III期NSCLC具有高度異質(zhì)性，傳統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)治療為CRT，其5年無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率僅18.3%，5年OS率為32.1%[4]。單純的CRT已無(wú)法滿(mǎn)足不可切除III期NSCLC的治療需求，免疫治療的出現(xiàn)一定程度上改善了該類(lèi)患者的臨床獲益。夏旸教授表示，PACIFIC研究證實(shí)CRT后免疫鞏固治療可延長(zhǎng)不可切除III期NSCLC患者的生存時(shí)間，開(kāi)啟了III期NSCLC的免疫時(shí)代[5]。但以EGFR突變?yōu)榇淼尿?qū)動(dòng)基因陽(yáng)性不可切除III期NSCLC患者仍然存在巨大的未被滿(mǎn)足的治療需求。
LAURA研究（NCT03521154）是全球首個(gè)在不可切除III 期EGFR 突變（Ex19del/L858R）NSCLC中采用根治性同步/序貫放化療后EGFR-TKI鞏固治療的國(guó)際多中心、隨機(jī)對(duì)照、雙盲、III期臨床試驗(yàn)[6]，旨在評(píng)估根治性放化療后三代EGFR-TKI奧希替尼對(duì)比安慰劑在不可切除III期EGFR突變NSCLC患者中的療效與安全性。夏旸教授介紹道，2024 ASCO大會(huì)公布了LAURA研究取得了顯著的PFS獲益，奧希替尼組和安慰劑組經(jīng)獨(dú)立中心評(píng)審委員會(huì)（BICR）評(píng)估的中位PFS分別為39.1個(gè)月vs. 5.6個(gè)月（HR=0.16，95%CI 0.10-0.24，P<0.001），顯著降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)84%，該結(jié)果同步發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》，成為EGFR突變（Ex19del/L858R）NSCLC領(lǐng)域的重要里程碑（圖1）。安全性方面，奧希替尼組與安慰劑組分別有35%和12%的患者報(bào)告了≥3級(jí)不良事件（AE），奧希替尼的安全性和耐受性與其既往特征一致，未發(fā)現(xiàn)新的安全性問(wèn)題，整體安全性良好。
圖1.LAURA研究PFS分析
此外，III期POLESTAR研究再次證實(shí)了三代 EGFR-TKI靶向鞏固治療的獲益，該研究旨在評(píng)估阿美替尼鞏固治療對(duì)比安慰劑用于III期不可切除EGFR突變NSCLC根治性放化療后的有效性[7]。結(jié)果顯示，阿美替尼組和安慰劑組經(jīng)BICR評(píng)估的中位PFS分別為30.4個(gè)月和3.8個(gè)月（HR=0.20，95%CI 0.11-0.35，P<0.0001），為不可切除III期EGFR突變NSCLC患者接受靶向鞏固治療提供了另一重要的循證支持。安全性方面，阿美替尼組和安慰劑組分別有84.0%和43.4%的患者報(bào)告了任意級(jí)別AE，分別有45%和30%的患者報(bào)告了放射性肺炎，總體耐受性良好。
在此次ELCC大會(huì)上，LAURA研究重磅公布了其OS結(jié)果及后續(xù)治療模式[1]。截至2024年11月29日，奧希替尼組和安慰劑組停藥率分別為52%和95%，在停藥患者中，兩組分別有73%和87%的患者接受了后續(xù)治療，兩組最常見(jiàn)的首次后續(xù)治療均為EGFR-TKI（分別為42%和86%），值得注意的是，安慰劑組中80%的患者接受了三代EGFR-TKI作為首次后續(xù)治療（圖2）。最常見(jiàn)的第二次后續(xù)治療均為化療。進(jìn)展后結(jié)局顯示，奧希替尼組的從隨機(jī)化開(kāi)始至首次后續(xù)治療或死亡時(shí)間（TFST）、至第二次疾病進(jìn)展或死亡時(shí)間（PFS2）以及至第二次后續(xù)治療或死亡時(shí)間（TSST）較安慰劑組均有臨床意義的改善（圖3）。
圖2.LAURA研究進(jìn)展后治療模式
圖3.LAURA研究進(jìn)展后結(jié)局
OS分析顯示，截至本次分析時(shí)OS數(shù)據(jù)暫未成熟（成熟度31%），奧希替尼組和安慰劑組中位OS分別為58.8個(gè)月和54.0個(gè)月（HR=0.67，95% CI 0.40-1.14），雖尚未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但OS獲益趨勢(shì)較期中分析（HR=0.81，95%CI 0.42-1.56）已有改善（圖4）。
圖4.LAURA研究OS分析
值得注意的是，安慰劑組78%的患者在進(jìn)展后交叉到奧希替尼組治療，可能影響了OS的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但奧希替尼組的中位OS仍達(dá)58.8個(gè)月，已顯示出長(zhǎng)期生存獲益的趨勢(shì)。夏旸教授表示，隨著隨訪時(shí)間的延長(zhǎng)，兩組之間的生存獲益差距逐漸顯現(xiàn)，對(duì)比2024 ASCO公布的OS數(shù)據(jù)，HR值由0.81降低至0.67，且?jiàn)W希替尼鞏固治療在治療36個(gè)月后OS獲益趨勢(shì)持續(xù)向好，進(jìn)一步展現(xiàn)出三代EGER-TKI的早期應(yīng)用對(duì)不可切除III期EGFR突變（Ex19del/L858R）NSCLC患者的長(zhǎng)期生存優(yōu)勢(shì)。這一發(fā)現(xiàn)強(qiáng)調(diào)了EGER-TKI早期應(yīng)用的價(jià)值，并為不可切除III期EGFR突變NSCLC患者的臨床管理提供了有力依據(jù)。LAURA研究最終OS數(shù)據(jù)將在數(shù)據(jù)成熟度達(dá)到60%時(shí)公布，值得期待。
PRO數(shù)據(jù)新鮮出爐，助力優(yōu)化不可切除III期NSCLC治療決策
在以患者為中心的腫瘤管理理念下，臨床治療決策不僅需要關(guān)注生存獲益，還需兼顧安全性和生活質(zhì)量。患者報(bào)告結(jié)局作為一種直接反映患者對(duì)其自身健康狀況評(píng)估的報(bào)告，為臨床提供了更直觀的患者視角，已獲得了越來(lái)越多的關(guān)注。本次ELCC大會(huì)公布了LAURA研究PRO數(shù)據(jù)[2]，研究結(jié)果顯示，在奧希替尼鞏固治療期間，根據(jù)歐洲癌癥研究與治療組織生活質(zhì)量問(wèn)卷核心30（EORTC QLQ-C30）和生活質(zhì)量問(wèn)卷肺癌13（QLQ-LC13）評(píng)估的功能、癥狀（如疲勞、食欲不振、呼吸困難、咳嗽和胸痛）較基線未出現(xiàn)臨床意義上的惡化，與安慰劑組無(wú)顯著差異，且?jiàn)W希替尼組的健康相關(guān)生活質(zhì)量（HRQOL）維持良好，未給增加患者額外的治療負(fù)擔(dān)（圖5-6）。
圖5.LAURA研究：較基線的PRO變化
圖6.PRO量表隨時(shí)間的變化：惡化的時(shí)間和較基線的平均變化
此外，除皮膚干燥、稀便或水樣便外，奧希替尼組與安慰劑組在不良反應(yīng)的癥狀頻率和嚴(yán)重程度方面差異不大，奧希替尼整體耐受性良好。夏旸教授表示，LAURA研究PRO數(shù)據(jù)顯示，奧希替尼鞏固治療不僅顯著延長(zhǎng)了PFS，更從整體健康狀況、身體功能及核心癥狀等維度保障了患者的生活質(zhì)量，長(zhǎng)期使用安全可控，患者耐受性良好，為不可切除III期EGFR突變患者提供了兼顧療效和生活質(zhì)量的治療選擇。夏旸教授強(qiáng)調(diào)，LAURA研究在不可切除III期EGFR突變NSCLC中復(fù)現(xiàn)了在EGFR突變晚期、早期NSCLC中的療效與安全性?xún)?yōu)勢(shì)，完成了EGFR-TKI在早、中、晚期精準(zhǔn)治療的覆蓋。此外，既往ADAURA研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助治療3年停藥后患者疾病復(fù)發(fā)發(fā)生率呈上升趨勢(shì)[8]，因此相較于ADAURA研究的固定3年治療時(shí)長(zhǎng)，LAURA研究進(jìn)一步創(chuàng)新性采用“持續(xù)治療至疾病進(jìn)展”模式，旨在通過(guò)延長(zhǎng)鞏固治療周期，實(shí)現(xiàn)更持久的疾病控制。而PRO數(shù)據(jù)證實(shí)靶向鞏固治療未導(dǎo)致生活質(zhì)量惡化，患者安全性良好，為長(zhǎng)期用藥的可行性提供了關(guān)鍵支持，助力提升靶向鞏固治療在不可切除III期NSCLC治療中的臨床應(yīng)用價(jià)值。LAURA研究也存在一定的局限性，例如靶向鞏固治療后患者耐藥模式及相應(yīng)的治療策略等需未來(lái)進(jìn)一步探索。
行之將至，不可切除III期NSCLC開(kāi)啟精準(zhǔn)診療新時(shí)代
目前，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）已批準(zhǔn)多個(gè)三代EGFR-TKI用于接受含鉑放化療期間或之后未出現(xiàn)疾病進(jìn)展，且具有EGFR突變（Ex19del/L858R）的不可切除局部晚期（III期）NSCLC成人患者的治療，標(biāo)志著不可切除III期EGFR突變NSCLC正式邁入精準(zhǔn)診療時(shí)代?；诖?，不可切除III期NSCLC患者的EGFR突變檢測(cè)已成為精準(zhǔn)治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，助力臨床實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療決策。隨著EGFR-TKI在不可切除III期EGFR突變NSCLC中的廣泛應(yīng)用，其療效和安全性將在臨床實(shí)踐中進(jìn)一步得到驗(yàn)證。
夏旸教授表示，隨著靶向治療在不可切除III期EGFR突變NSCLC中的深入探索，未來(lái)的研究方向?qū)⒊案咝У投尽钡哪繕?biāo)不斷邁進(jìn)，關(guān)于靶向治療介入時(shí)機(jī)以及最佳治療模式（根治性放化療后靶向鞏固治療/靶向同步放療治療/靶向誘導(dǎo)治療）等問(wèn)題有望得到解答。同時(shí)，針對(duì)個(gè)體化精準(zhǔn)治療模式的探索也在不斷深入，其核心在于精準(zhǔn)識(shí)別患者的疾病變化并實(shí)施動(dòng)態(tài)管理。近年來(lái)，微小殘留病灶（MRD）備受關(guān)注，借助MRD或可監(jiān)測(cè)不可切除III期EGFR突變NSCLC的療效或評(píng)估患者預(yù)后、指導(dǎo)靶向治療。基于MRD實(shí)施降階或升階治療的“適應(yīng)性治療”也成為臨床研究的重要方向。夏旸教授總結(jié)道，隨著可及治療工具的不斷豐富，更加精準(zhǔn)的監(jiān)測(cè)技術(shù)將為臨床提供敏銳的“眼睛”，不斷優(yōu)化的治療策略則是我們手中的“武器”，未來(lái)，依托更完善的針對(duì)不可切除III期EGFR突變NSCLC的精準(zhǔn)治療體系，我們有望進(jìn)一步優(yōu)化患者的臨床管理，使患者的生存獲益最大化。
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