引言：創(chuàng)新浪潮下的“千軍萬(wàn)馬過(guò)獨(dú)木橋”
近年來(lái)，腫瘤免疫藥物開(kāi)發(fā)如火如荼，并且已經(jīng)取得了一些具有里程碑意義的成功范例，例如靶向 PD-1 或 PD-L1 抗體抑制劑的開(kāi)發(fā)，以及靶向 CD19 的 T 細(xì)胞過(guò)繼治療。然而，圍繞著這些一小部分的明星靶點(diǎn)，生物制藥開(kāi)發(fā)管線聚集在一起： 2023 年，全球 TOP10 藥企的研發(fā)管線中，68%的項(xiàng)目集中于已被“過(guò)度開(kāi)發(fā)”的靶點(diǎn)（如 PD-1 、 CD19 ），而這一比例在 2000 年僅為 16% 。這組數(shù)據(jù)揭示了一個(gè)殘酷現(xiàn)實(shí)：生物制藥行業(yè)正陷入 “ 羊群效應(yīng) ” 的旋渦。
盡管這種方式對(duì)于中小型制藥企業(yè)的發(fā)展通常是非常有效的，但是無(wú)論在預(yù)期的患者獲益還是商業(yè)成功方面，這些后進(jìn)入管線的增量投資是否代表了生物制藥研發(fā)資源的有效利用仍值得商榷。
一、羊群效應(yīng)：數(shù)據(jù)揭示的研發(fā)“內(nèi)卷化危機(jī)”
通過(guò)分析生物制藥管線的時(shí)間數(shù)據(jù)，并評(píng)估一段時(shí)間內(nèi)最受歡迎的靶標(biāo)和適應(yīng)癥的開(kāi)發(fā)管線數(shù)量，我們可以來(lái)了解這種“羊群效應(yīng)”的趨勢(shì)。分析表明，隨著時(shí)間的推移，在積極的臨床開(kāi)發(fā)中，各種靶標(biāo)的開(kāi)發(fā)管線數(shù)量顯著增加。2000年，每個(gè)調(diào)查中的靶標(biāo)平均有三項(xiàng)開(kāi)發(fā)管線；自那以來(lái)，這一數(shù)字翻了一番多，在2022年達(dá)到了每個(gè)靶標(biāo)有7項(xiàng)積極開(kāi)發(fā)的管線。這一趨勢(shì)在腫瘤學(xué)相關(guān)靶點(diǎn)方面尤為明顯，2022年每個(gè)調(diào)查中的靶點(diǎn)達(dá)到9項(xiàng)在研管線，相比2000年增長(zhǎng)了五倍多。
“羊群效應(yīng)”的增加在整體管線中是一個(gè)廣泛趨勢(shì)，在最熱點(diǎn)的靶標(biāo)中尤為突出。從最活躍的十大靶標(biāo)的管線變化可以看出，從2000年到2020年，每個(gè)靶標(biāo)的管線平均增長(zhǎng)了4.7倍。
此外，從大型制藥公司的管線變化中也可以看到這一趨勢(shì)。分析顯示，2000年，這些大型制藥公司平均有16%的靶標(biāo)管線表現(xiàn)出顯著的“羊群效應(yīng)”（定義為每個(gè)靶標(biāo)擁有五項(xiàng)以上的在研管線）。而到了2020年，前十大制藥公司的相應(yīng)比例增至68%。
同時(shí)，在細(xì)胞和基因治療的藥物開(kāi)發(fā)中也觀察到了“羊群效應(yīng)”，其中9種單基因疾病在臨床開(kāi)發(fā)中有10項(xiàng)或更多的在研管線。其中許多疾病的患病率非常低，因此，例如地中海貧血、杜興氏肌營(yíng)養(yǎng)不良和亨廷頓舞蹈癥，如果要全面納入這三種疾病的所有活躍研究，需要目前美國(guó)所有患者群體的10%以上?？紤]到試驗(yàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的局限性，這表明在招募足夠的罕見(jiàn)病患者方面可能面臨更大的挑戰(zhàn)。
二、深層誘因：商業(yè)邏輯與科學(xué)邏輯的博弈目前，在生物制藥領(lǐng)域藥物開(kāi)發(fā)中觀察到的 “ 羊群效應(yīng) ” 可能與以下幾個(gè)因素有關(guān)。
第一，生物制藥開(kāi)發(fā)模式的進(jìn)步為已經(jīng)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的靶點(diǎn)創(chuàng)造了最佳的同類(lèi)資產(chǎn)。例如，利用各種細(xì)胞療法、雙特異性抗體和抗體偶聯(lián)藥物在血液癌癥中靶向BCMA。
第二，為了開(kāi)發(fā)新的細(xì)胞和基因治療平臺(tái)技術(shù)，通過(guò)針對(duì)經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生物靶點(diǎn)的戰(zhàn)略來(lái)降低核心技術(shù)風(fēng)險(xiǎn)。
第三，聯(lián)合療法的增加，尤其是在免疫腫瘤學(xué)領(lǐng)域，大公司不希望依賴(lài)另一家公司的“核心”藥物，而是選擇開(kāi)發(fā)自己的藥物。最后，大多數(shù)中小型的Biotech通過(guò)“fast follow”的策略，以較低的研發(fā)成本來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)。
-04-
三、蝴蝶效應(yīng)：羊群狂奔背后的系統(tǒng)性風(fēng)險(xiǎn)
1.資源錯(cuò)配：從臨床試驗(yàn)到商業(yè)化的惡性循環(huán)
一個(gè)典型PD-L1單抗III期試驗(yàn)需招募約600名患者，但當(dāng)某靶點(diǎn)有20個(gè)同類(lèi)項(xiàng)目時(shí)，全球年新增患者數(shù)可能不足以供應(yīng)需求。這直接導(dǎo)致患者入組周期延長(zhǎng)18個(gè)月，研發(fā)成本增加50%。結(jié)果晚期進(jìn)入者的商業(yè)化收益難以覆蓋研發(fā)投入，最終拖累行業(yè)整體投資回報(bào)率。
2.創(chuàng)新抑制：靶點(diǎn)空間的隱形塌縮
前幾名的靶點(diǎn)承載半數(shù)以上的研發(fā)管線（集中在PD-1、GLP-1等）。這導(dǎo)致：未被驗(yàn)證的新靶點(diǎn)融資困難；技術(shù)平臺(tái)同質(zhì)化；過(guò)度依賴(lài)現(xiàn)有靶點(diǎn)可能阻礙下一代突破性技術(shù)的成熟應(yīng)用。
05
四、突圍路徑：構(gòu)建差異化研發(fā)生態(tài)
然而，這種“羊群效應(yīng)”是否能夠真正達(dá)到生物制藥公司所追求的目標(biāo)？從目前的趨勢(shì)來(lái)看，在許多情況下，除非有明確的理由預(yù)計(jì)會(huì)有顯著的治療差異，否則繼續(xù)投資于擁擠靶標(biāo)的管線似乎不太可能對(duì)研發(fā)資源形成有益利用。例如，開(kāi)發(fā)下一種PD-1或PD-L1靶向抗體。事實(shí)上，更詳盡的分析表明，靶標(biāo)的這種“羊群效應(yīng)”與獲得批準(zhǔn)的藥物比例之間并沒(méi)有關(guān)聯(lián)。
因此，對(duì)于藥物的開(kāi)發(fā)，制藥公司應(yīng)考慮以下因素：
關(guān)注投資組合的組成和優(yōu)先級(jí)：在羊群效應(yīng)的程度和成為一流資產(chǎn)的潛力方面，在不同類(lèi)型的資產(chǎn)或靶標(biāo)之間取得適當(dāng)?shù)钠胶猓?/p>
關(guān)注研發(fā)操作流程：在試驗(yàn)設(shè)計(jì)和運(yùn)營(yíng)能力對(duì)保持競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)越來(lái)越重要的環(huán)境中，加快開(kāi)發(fā)時(shí)間表以加強(qiáng)競(jìng)爭(zhēng)；
關(guān)注預(yù)期的治療益處的分化：特別是在羊群效應(yīng)水平高的靶標(biāo)中，可能會(huì)遇到各種挑戰(zhàn)，如臨床試驗(yàn)的招募；
關(guān)注生物機(jī)制的新穎性：評(píng)估傳統(tǒng)基礎(chǔ)研究學(xué)術(shù)合作伙伴關(guān)系或人工智能引導(dǎo)的藥物發(fā)現(xiàn)等新方法的投資水平；
關(guān)注導(dǎo)致靶標(biāo)受限的潛在挑戰(zhàn)：如向額外組織或特定細(xì)胞內(nèi)的遞送，以及解決阻礙實(shí)體瘤細(xì)胞治療的免疫抑制腫瘤微環(huán)境。
06
結(jié)語(yǔ)：走出叢林，構(gòu)建研發(fā)新秩序
藥物開(kāi)發(fā)的“羊群效應(yīng)”是一把雙刃劍——追趕已驗(yàn)證的靶點(diǎn)降低了個(gè)體風(fēng)險(xiǎn)，卻加劇了系統(tǒng)性危機(jī)。對(duì)于行業(yè)參與者，真正的破局點(diǎn)在于：在追求商業(yè)可行性的同時(shí)，保留挑戰(zhàn)未知的科學(xué)勇氣。唯有如此，才能打破內(nèi)卷魔咒，迎來(lái)生物制藥的黃金時(shí)代。
參考資料：
1.Herding in the drug development pipeline. Nat Rev Drug Discov. 2023 Apr 28
公眾號(hào)內(nèi)回復(fù)“ADC”或掃描下方圖片中的二維碼免費(fèi)下載《抗體偶聯(lián)藥物：從基礎(chǔ)到臨床》的PDF格式電子書(shū)！
公眾號(hào)已建立“小藥說(shuō)藥專(zhuān)業(yè)交流群”微信行業(yè)交流群以及讀者交流群，掃描下方小編二維碼加入，入行業(yè)群請(qǐng)主動(dòng)告知姓名、工作單位和職務(wù)。
熱門(mén)跟貼