肝細(xì)胞癌（ HCC ）是全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因。肝臟為代謝器官，產(chǎn)生初級(jí)膽汁酸，儲(chǔ)存糖原，調(diào)節(jié)碳水化合物和脂肪酸的代謝，并為身體排毒。初級(jí)膽汁酸在肝臟中由膽固醇產(chǎn)生，并通過(guò)腸道菌群代謝為次級(jí)膽汁酸；膽汁酸是胃腸道的關(guān)鍵成分，將腸道微生物群與肝臟和腸道代謝聯(lián)系起來(lái)。有研究表明膽汁酸代謝紊亂、生態(tài)失調(diào)與肝癌的發(fā)生和發(fā)展之間存在關(guān)聯(lián)。
2025年2月發(fā)表于Cell Metabolism （IF=27.7）雜志名為 AKR1D1 suppresses liver cancer progression by promoting bile acid metabolism-mediated NK cell cytotoxicity的研究，揭示了 AKR1D1與HCC之間聯(lián)系，并表明靶向iso-LCA可能是激活NK細(xì)胞毒性治療HCC的一種有希望的策略。
AKR1D1缺乏通過(guò)增加肝臟 iso-LCA 水平損害NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性
研究發(fā)現(xiàn)肝癌腫瘤組織中 AKR1D1 下調(diào)，與野生型 WT 小鼠相比，AKR 1D 1 小鼠中 HCC 的發(fā)病率顯著增加，腫瘤生長(zhǎng)增強(qiáng)。通過(guò)RNA-seq分析HCC 模型中 WT 和 AKR 1D 1 小鼠的肝組織，結(jié)果顯示AKR1D1為主要調(diào)控基因。GO富集分析進(jìn)一步表明，AKR1D1 通過(guò)干擾免疫細(xì)胞的功能來(lái)抑制 HCC，AKR1D1缺失導(dǎo)致肝 NK 細(xì)胞比例顯著降低和 CD 8 T 細(xì)胞比例增加。使用IL-15 激活 NK 細(xì)胞發(fā)現(xiàn) IL-15 治療明顯延緩 HCC 進(jìn)展，并減少 WT 和 AKR1D1 小鼠之間的差異，同時(shí)增加 AKR1D1 組中肝 NK 細(xì)胞和細(xì)胞毒性 NK 細(xì)胞的比例。以上數(shù)據(jù)表明，NK 細(xì)胞減少是 AKR1D1 加速肝臟腫瘤進(jìn)展的原因。
AKR1D1缺失促進(jìn)肝癌進(jìn)展
AKR1D1缺乏減弱了NK細(xì)胞的抗腫瘤作用
Iso-LCA 以 CREB 1 依賴(lài)性方式參與 AKR 1D 1介導(dǎo)的 NK 細(xì)胞毒性抑制
通過(guò)LC-MS對(duì) DEN 誘導(dǎo)的肝癌小鼠肝組織進(jìn)行靶向代謝組學(xué)分析，結(jié)果表明，AKR1D1 基因敲除后，與WT相比，肝組織中膽汁酸的組成發(fā)生了改變。從小鼠脾臟中分離 NK 細(xì)胞，并將其在含有 IL-2/IL-15 以及上述不同次級(jí)膽汁酸的培養(yǎng)基中培養(yǎng)，結(jié)果顯示iso-LCA 處理最有效抑制 NK 細(xì)胞的 IFN-γ和 TNF-α分泌。
為鑒定在 iso-LCA 處理后負(fù)責(zé) IFN-g 和 TNF-α分泌的基因，進(jìn)一步檢測(cè)了幾種轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá)。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示，轉(zhuǎn)錄因子 CREB 1 的磷酸化水平明顯受到 iso-LCA 的抑制，而其他幾種轉(zhuǎn)錄因子則不受影響。與 WT 組相比，從 AKR 1D 1 小鼠分離的 HCC 浸潤(rùn)性 NK 細(xì)胞顯示出顯著降低的 p-CREB 1 水平。
綜合表明iso-LCA 通過(guò)抑制 p-CREB 1 水平減弱 NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性作用，導(dǎo)致 HCC 中的腫瘤細(xì)胞逃避。
Iso-LCA以CREB1 依賴(lài)的方式參與AKR1D1介導(dǎo)的NK細(xì)胞毒性抑制
Iso-LCA拮抗劑SPI可提高抗PD1抗體的抗腫瘤效率
許多代謝產(chǎn)物具有多種結(jié)構(gòu)類(lèi)似物并影響其功能，研究推測(cè) iso-LCA 對(duì) NK 細(xì)胞的抑制作用可能被其結(jié)構(gòu)類(lèi)似物抵消。通過(guò)在藥物庫(kù)中篩選藥物，研究基于與 iso-LCA 的結(jié)構(gòu)相似性選擇了 8 種化合物并分別加入到含有 iso-LCA 的 NK 細(xì)胞培養(yǎng)基中進(jìn)行體外檢測(cè)。流式細(xì)胞術(shù)結(jié)果顯示 SPI 在恢復(fù) NK 細(xì)胞的細(xì)胞毒性方面最有效。腫瘤細(xì)胞注射 4 周后,與對(duì)照處理的 AKR1D1 KO小鼠相比，單獨(dú)用 SPI 或抗 PD 1 抗體處理的 AKR1D1 KO小鼠的肝腫瘤減少， SPI 和抗 PD 1 抗體的組合對(duì) HCC 進(jìn)展具有顯著的協(xié)同抑制作用。表明iso-LCA 拮抗劑 SPI 與免疫檢查點(diǎn)阻斷劑一起可以有效地提高 NK 細(xì)胞的抗腫瘤免疫力，并抑制 HCC 生長(zhǎng)。
Iso-LCA拮抗劑SPI可提高抗pd1抗體在HCC治療中的抗腫瘤效果
總之，研究結(jié)果強(qiáng)調(diào)了 AKR1D1 在調(diào)節(jié)腸道微生物群-膽汁酸軸中的作用，有助于 HCC 中的 NK 細(xì)胞功能障礙，并為靶向 NK 細(xì)胞功能以改善 HCC 治療結(jié)果提供了潛在的策略。膽汁酸受體在免疫調(diào)節(jié)中發(fā)揮著多種作用。雖然對(duì) NK 細(xì)胞沒(méi)有既定的調(diào)控，但目前尚不清楚 FXR 和 GPBAR 1 是否對(duì) AKR1D1 KO 小鼠中的其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生類(lèi)似的影響。需要進(jìn)一步的研究來(lái)確定這些受體如何通過(guò)與膽汁酸的相互作用影響免疫功能。
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