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【導(dǎo)讀】缺氧誘導(dǎo)的代謝重編程與乳腺癌的進(jìn)展密切相關(guān)。

4月1日，廈門大學(xué)/福建醫(yī)科大學(xué)/中南大學(xué)合作共同在期刊《Cell Reports》上發(fā)表了題為“Hypoxia-induced PRMT1 methylates HIF2β to promote breast tumorigenesis via enhancing glycolytic gene transcription”的研究論文，本研究中，通過轉(zhuǎn)錄組分析，研究人員發(fā)現(xiàn) PRMT1 是乳腺癌細(xì)胞在低氧條件下缺氧誘導(dǎo)因子 1α（HIF1α）的直接靶點。反過來，PRMT1 增強(qiáng)了 HIF1α 驅(qū)動的糖酵解基因的表達(dá)。遺傳和藥理學(xué)抑制 PRMT1 可抑制 HIF2β 甲基化、HIF1α/HIF2β 異二聚體形成、染色質(zhì)結(jié)合、糖酵解基因表達(dá)、乳酸生成以及乳腺癌細(xì)胞的惡性行為。此外，用 PRMT1 抑制劑 iPRMT1 與 HIF1α/P300 相互作用抑制劑甲萘醌聯(lián)合治療，在抑制乳腺腫瘤生長方面表現(xiàn)出協(xié)同作用。在臨床上，與相鄰正常組織相比，乳腺腫瘤中 PRMT1 及其介導(dǎo)的 HIF2β 甲基化顯著升高。總之，本研究結(jié)果揭示了 PRMT1 介導(dǎo)的精氨酸甲基化在糖酵解基因表達(dá)、代謝重編程和乳腺腫瘤生長中的關(guān)鍵作用。

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X

研究背景

乳腺癌是全球最常見的惡性腫瘤，在女性中發(fā)病率和死亡率均居首位。根據(jù)雌激素受體、孕激素受體和人表皮生長因子受體 - 2（HER2）的表達(dá)情況，乳腺癌可分為四種分子亞型：管腔 A 型、管腔 B 型、HER2 陽性型和三陰性乳腺癌。目前的治療方法包括手術(shù)、靶向治療、激素治療和放療，但這些方法存在局限性，尤其是對于轉(zhuǎn)移性和復(fù)發(fā)性病例。因此，尋找新的治療靶點和藥物對于改善乳腺癌治療效果至關(guān)重要。

氧氣對于葡萄糖和脂肪酸分解以生成三磷酸腺苷（ATP）至關(guān)重要。低氧癥是一種氧含量降低的狀況，與心血管疾病、肺部疾病和癌癥有關(guān)。長期低氧會導(dǎo)致細(xì)胞死亡。它調(diào)節(jié)血管生成、糖酵解、細(xì)胞凋亡和酸堿平衡等過程，促進(jìn)腫瘤進(jìn)展、轉(zhuǎn)移、免疫逃逸和治療耐藥，這些都與不良的癌癥預(yù)后相關(guān)。

PRMT1 是乳腺癌細(xì)胞在低氧條件下 HIF1α 的直接靶點

為了探究低氧誘導(dǎo)基因轉(zhuǎn)錄中的表觀遺傳調(diào)控，研究人員對正常氧和低氧條件下培養(yǎng)的 MCF7 細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析。標(biāo)志性分析表明，低氧誘導(dǎo)的基因在低氧、糖酵解和氧化磷酸化通路中富集，而受抑制的基因則參與了干擾素反應(yīng)和 IL6/JAK/STAT3 信號傳導(dǎo)。值得注意的是，在低氧條件下，包括寫入器、擦除器和讀取器在內(nèi)的 14 種表觀遺傳調(diào)節(jié)因子上調(diào)（倍數(shù)變化≥1.5）。其中，有 8 個基因在乳腺腫瘤組織中的表達(dá)高于正常組織，且 7 個基因（EEF1AKMT4、JMJD6、PKM、CDK1、HDAC3、PRMT1 和 PRDM12）的高表達(dá)預(yù)示著乳腺癌患者的不良預(yù)后。研究人員重點關(guān)注了 PRMT1，其在低氧條件下上調(diào)，這一點通過 RT-qPCR 和免疫印跡得到了驗證。HIF1α 敲低后，PRMT1 的表達(dá)顯著降低，并且發(fā)現(xiàn) HIF1α 在低氧反應(yīng)中與 PRMT1 啟動子結(jié)合，表明 PRMT1 是 HIF1α 的直接靶點。這些結(jié)果表明 PRMT1 在低氧誘導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)錄中起著關(guān)鍵作用。

PRMT1 是乳腺癌細(xì)胞在低氧條件下 HIF1α 的直接靶點

結(jié)語

總之，本研究揭示了 PRMT1 甲基化 HIF2β 以促進(jìn) HIF1α/HIF2β 異二聚體形成、糖酵解相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄激活、乳酸生成以及乳腺癌細(xì)胞生長，這表明 PRMT1 可能成為乳腺癌治療的潛在藥物靶點。單獨(dú)使用 iPRMT1 或與 HIF1α 抑制劑聯(lián)合使用來靶向 PRMT1 對抑制乳腺腫瘤生長有效，這具有很大的臨床應(yīng)用潛力。

參考資料：

https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(25)00258-X

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